科学家们系统性地分析了胃内膜组织的体细胞突变，以揭示致突变过程，其中一些可能导致癌症。研究小组还发现了一个潜在的新胃癌病因的迹象，需要进一步研究。
这是科学家们首次系统分析胃内膜组织的体细胞突变，以解读致突变过程，其中一些可以导致癌症。研究小组还发现了一个潜在的新胃癌病因的迹象，需要进一步研究。
来自威康桑格研究所、麻省理工学院和哈佛大学 broad 研究所、香港大学及其合作伙伴的研究人员对正常胃内膜样本的全基因组进行了测序，这些样本来自有和没有胃癌的人。
研究小组发现，尽管经常接触胃中的酸性物质，但胃内膜受到保护，不会受到任何毒性影响。他们发现，到60岁时，具有癌基因“驱动”突变的细胞在胃内膜中占据了近10%。此外，还有一个不寻常的发现是一些个体存在基因突变，导致某些染色体的三份拷贝，这暗示着接触了一种未知的致突变物。
今天（3月19日）发表在《自然》杂志上的研究结果，进一步丰富了正常消化道组织中的突变图谱。这项工作使研究人员能够探索基本的致突变过程，并比较全身不同部位的突变率，从而进一步了解癌症发展的早期阶段。
胃癌，也称为胃肠癌，是全球第五大常见癌症，2022年新发病例近百万。1 它是全球癌症相关死亡的第三大原因，2 在东亚和南美洲的病例最多。
增加胃癌风险的因素包括超重、吸烟以及感染细菌幽门螺旋杆菌，该菌可引发炎症和胃溃疡。幽门螺旋杆菌感染导致英国约40%的胃癌发生。3
胃内容物呈酸性，因为它在消化食物的第一阶段充当储存库。胃内膜的细胞层——胃上皮——形成胃腺，或称为腺窝，这些细胞可能会导致胃癌。
我们身体中的细胞在整个生命过程中获取遗传变化，称为体细胞突变。随着新的DNA测序技术的发展，研究人员现在可以分析正常组织中的这些突变，并追溯其变化，提供关于衰老和癌症发展最早阶段的见解。
在一项新研究中，桑格研究所的研究人员及其合作者着手调查胃上皮内的体细胞突变，以探索正常与衰老相关突变与形成胃癌之间的转变。
研究小组对来自香港、美国和英国的30名参与者的238个正常非癌性胃腺组织样本进行了全基因组测序，其中有18名患有胃癌，12名没有。4 他们使用激光捕捉显微切割技术，利用激光精确地从胃内膜样本中解剖出单个细胞或腺体进行基因组测序。
研究人员发现，尽管经常接触胃内的酸性物质，但正常胃腺中的突变生成率与大多数身体细胞相似。这表明胃上皮细胞受到酸性胃内容物任何毒性影响的保护。
然而，在胃癌患者中，来自正常非癌症胃内膜的一些腺体在显微镜下显示出与癌症早期转变相似的变化。这些正常腺体的突变数量增加，可能有助于胃癌的启动。在癌性组织中，突变数量明显更高，显示胃癌在发展后期剧烈加速突变。
一个不寻常的发现是，一些胃内膜细胞携带某些染色体的三份拷贝——13、18和20号染色体——被称为三体性。在以前的研究中未在其他组织中观察到此现象，表明它仅限于胃。某些个体多次发现三体性，而其他人则没有。这表明这些个体可能接触了一种未知的外部致突变物。
研究小组还发现，癌基因中的“驱动”突变5，其中许多在胃癌中已知会发生突变，在60岁时几乎占胃内膜的10%。当患者经历严重的慢性炎症——已知是胃癌的风险因素——这一比例会增加。因此，这为进一步研究慢性炎症如何增加胃癌风险提出了问题。
蒂姆·库伦斯博士，前威康桑格研究所的第一作者，现在在麻省理工学院和哈佛大学的Broad研究所工作，表示：“通过研究我们一生中获得的正常组织中的体细胞突变，我们可以探索癌症发展的早期阶段。我们发现，尽管持续接触酸性胃内容物，但胃内膜是受到保护的。然而，在胃癌患者中，我们看到正常细胞中的突变数量更高，类似于胃癌的早期阶段。这项研究为消化道的突变图谱增添了新的成果，包括食道、胃、小肠和结肠，以比较全身不同部位的突变率和致突变过程。”
香港大学的共同领导作者刘雪怡教授表示：“我们发现了一种不寻常的现象，一些个体有某些染色体的三份拷贝——称为三体性——而其他个体则没有。我们在任何其他组织中都没有见过这种情况，这暗示了只有某些人可能接触到的未知的外部致突变物。”
威康桑格研究所的共同领导作者迈克·斯特拉顿爵士表示：“十年前，我们对身体中发生的突变的基本过程知之甚少。现在，借助先进的基因组测序技术，我们可以调查各种正常组织中的所有细胞类型中的体细胞突变。这使我们能够回顾一生中细胞的演变，以理解可能导致癌症的关键致突变过程。在桑格研究所，我们正在引领调查体细胞突变的原因和后果，并探索体细胞突变是否也可能导致除癌症以外的其他疾病的可能性。”
