基于华盛顿大学医学院的骑士家族显性遗传阿尔茨海默网络-试验单位（DIAN-TU）领导的一项研究结果显示，一种实验药物似乎降低了那些注定在30、40或50岁时发展阿尔茨海默病的人的相关痴呆风险。该研究首次在临床试验中表明，早期治疗以去除大脑中的淀粉样斑块，在症状出现多年之前，可以延缓阿尔茨海默病痴呆的发生。
该研究于3月19日发表在《柳叶刀神经病学》上。
这项国际研究涉及73名具有罕见遗传突变的人，这些突变导致大脑中淀粉样蛋白过量产生，几乎可以肯定他们将在中年时发展阿尔茨海默病。根据对数据的初步分析以及多个敏感性分析支持这一趋势，对于22名在研究开始时没有认知问题且接受药物治疗时间最长的参与者——平均8年——治疗将症状发展的风险从几乎100%降低到约50%。
“本研究中的每个人注定会发展阿尔茨海默病，而其中一些人尚未出现症状，”该研究的高级作者、华盛顿大学医学中心神经学的查尔斯·F·和琼·骑士杰出教授兰德尔·J·巴特曼（Randall J. Bateman, MD）说。“我们尚不清楚他们能保持多长时间的无症状——也许几年，或者几十年。为了给予他们保持认知正常的最佳机会，我们继续用另一种抗淀粉样抗体进行治疗，希望他们永远不会出现症状。我们所知道的是，至少可以延缓阿尔茨海默病症状的出现，给予人们更多健康生活的年份。”
这一发现为所谓的阿尔茨海默病淀粉样假设提供了新的证据，淀粉样假设认为，痴呆症发展的第一步是大脑中淀粉样斑块的积聚，而去除这些斑块或阻止其形成可以阻止症状的出现。在这项研究中，巴特曼和同事们评估了一种实验性抗淀粉样药物的效果，以查看该药物是否能够预防痴呆的发展。
研究人群由最初注册骑士家族DIAN-TU-001的参与者组成，这是全球首个阿尔茨海默预防试验，随后继续参与了该试验的扩展，他们接受了一种抗淀粉样药物。该试验目前由巴特曼领导，主要由阿尔茨海默协会、GHR基金会和国家卫生研究院资助。骑士家族DIAN-TU-001于2012年启动，旨在评估抗淀粉样药物作为阿尔茨海默病预防疗法的有效性。所有参与者在试验开始时无认知衰退或仅有轻微衰退，并且基于家族历史在预计的阿尔茨海默病发病年龄前15年到后10年内。
试验于2020年结束时，巴特曼和同事们报告称，其中一种药物——瑞士罗氏公司及其美国子公司基因泰克（Genentech）生产的gantenerumab——降低了大脑中的淀粉样蛋白水平，并改善了一些阿尔茨海默蛋白的指标。但研究人员尚未观察到认知优势，因为无症状的组——无论他们服用药物还是安慰剂——都没有出现明显衰退。这一无症状组的混合结果促使试验负责人启动了一项开放标签扩展，以便研究人员继续研究gantenerumab的效果，并确定更高剂量或更长时间的治疗是否可以预防或延缓认知衰退。
所有携带高风险阿尔茨海默基因突变的DIAN-TU参与者都有资格继续参与扩展研究，无论他们在试验中接受过gantenerumab、其他药物还是安慰剂。由于所有扩展参与者均接受了实验药物，因此没有内部对照组。相反，研究人员将扩展参与者与参与DIAN观察研究的未接受药物治疗的人员进行比较，并与未继续参与扩展的接受安慰剂治疗的DIAN-TU参与者进行比较。
最初计划为期三年的扩展在2023年中期提前结束，此前，罗氏/基因泰克于2022年11月决定停止gantenerumab的开发，因为其关键的III期GRADUATE I和II试验检测到gantenerumab对早期有症状的阿尔茨海默病患者的临床衰退没有达到其主要终点。扩展试验结束时，参与者平均接受治疗2.6年。
对该数据集的分析显示，早在症状预计出现之前移除大脑淀粉样斑块可以延缓症状出现和痴呆进展，尽管结果仅针对那些开始时没有症状且治疗时间最长的次组具有统计学显著性。对于那些在扩展期间仅接受gantenerumab治疗了两到三年，因为他们在原始试验中接受了其他药物或安慰剂的参与者，目前尚未观察到对认知功能的影响。接受最长期治疗的组平均接受gantenerumab治疗达八年，表明在发病前的治疗可能对于预防是必要的。
在接受最长治疗的组中，效果显著：治疗将发展症状的风险减少了一半。在接受gantenerumab最长的组中观察到的50%效果大小的计算考虑了不仅有多少人发展了症状，还考虑到每个参与者的症状出现时间与其预计的发病年龄之间的关系。这意味着效果大小可能随着时间的推移而改变。一些参与者正处于或刚过预计的发病年龄。无症状的时间越长，效果大小就会越大。相反，一些目前健康的参与者可能在未来会出现症状，降低效果大小。
Gantenerumab及其他抗淀粉样药物与一种称为淀粉样相关影像学异常（ARIA）的副作用有关。ARIA在脑部扫描中可检测到，表现为大脑中的微小血点或局部肿胀。在临床试验中，大多数ARIA病例参与者并未察觉（即，他们没有出现任何症状），并会自行缓解，但少数病例较为严重，极少数情况下，死亡与这一副作用有关。在本研究中，ARIA发生率比原始临床试验高三分之一（30%对19%），研究人员将其归因于扩展中使用的较高剂量。两名参与者出现严重ARIA，需停药，此后他们康复。没有出现危及生命的不良事件，也没有死亡。研究人员表示，扩展研究中gantenerumab的安全性概况与原始试验及其他gantenerumab临床试验的安全性相似。
为了解决移除淀粉样能延缓痴呆多久的问题，骑士家族DIAN-TU在华盛顿大学医学院发起了骑士家族DIAN-TU淀粉样去除试验，最初的资金来自于阿尔茨海默氏症协会。由于甘滕那单抗的停用，国际开放标签扩展试验中的大多数参与者已开始接受利卡那单抗，这是一种已于2023年获得食品和药物管理局批准的抗淀粉样蛋白药物，旨在减缓已经出现阿尔茨海默症症状的人群的认知衰退。此扩展试验阶段的数据尚未分析。华盛顿大学医学研究人员已提交了一项NIH拨款申请，如果获得批准，将提供资金以完成试验。该拨款目前仍在NIH审查中。
虽然试验仅限于具有导致早发性阿尔茨海默症的遗传形式的人，贝特曼及其同事预计该研究的结果将为所有类型的阿尔茨海默症的预防和治疗努力提供信息。早发性和晚发性阿尔茨海默症的共同特征是，在记忆和思维问题出现的20年前，淀粉样蛋白开始在大脑中慢慢积累。此外，所有来自这些早发性阿尔茨海默症突变家庭的试验结果已经在晚发性阿尔茨海默症试验中得到复制。
“如果晚发性阿尔茨海默症预防试验的结果与DIAN-TU试验相似，那么很快可能会为普通人群提供阿尔茨海默症的预防措施，”贝特曼说。“我现在非常乐观，因为这可能是将来为有阿尔茨海默症风险的人群提供预防的第一证据。很快的某一天，我们可能会推迟数百万人的阿尔茨海默症发作。”
虽然甘滕那单抗不再开发，但其他抗淀粉样蛋白药物正在被评估为阿尔茨海默症的预防用药。
“这些令人兴奋的初步发现明确暗示了降低β-淀粉样蛋白在预防阿尔茨海默症中的潜在作用，”阿尔茨海默氏症协会首席科学官和医疗事务负责人玛利亚·C·卡里略博士说。“阿尔茨海默氏症协会非常期待复制、扩展和扩展这一真正前所未有和具有突破性的研究，我们已经进行了大量投资，以确保这些重要的科学问题能够得到调查。这样的发现有力地证明了为什么对阿尔茨海默症及所有导致痴呆的疾病的研究如此重要，以及为什么要继续、扩展和加速这一研究。”
骑士家族DIAN-TU正在评估由礼来公司生产的实验性除淀粉样蛋白药物remternetug，在初级预防试验中。像DIAN-TU次级预防试验一样，初级预防试验涉及携带显性阿尔茨海默突变的家庭成员，但初级预防参与者要年轻得多。试验招募的参与者年龄最低为18岁，他们的大脑中几乎没有或没有可检测的与阿尔茨海默症相关的分子变化，而这些变化将在预期痴呆症状发作前最多提前25年，以确定是否可以阻止导致有症状的阿尔茨海默症的早期分子变化，从而使该疾病不再发生。
该研究的DIAN-TU-001部分由美国国立卫生研究院老年医学研究所提供的拨款资助（拨款编号U01AG042791, U01AG042791-S1（FNIH和加速医学伙伴关系）, R01AG046179, R01AG053267, R01AG053267-S1 和 R01AG053267-S2）；阿尔茨海默协会；礼来公司；F. 霍夫曼-拉罗什有限公司；艾维德放射药物（礼来公司的全资子公司）；GHR基金会；一个匿名机构；Cerveau科技；Cogstate和Signant。DIAN-TU还收到来自DIAN-TU制药财团的资助。甘滕那单抗开放标签扩展由阿尔茨海默氏症协会和F.霍夫曼-拉罗什有限公司支持。
