精准医疗在抗击抗生素耐药性方面可能成为现实

来自威康桑格研究所、奥斯陆大学、挪威北极大学及其合作伙伴的研究人员开发了一种使用大规模长读序列数据的新方法，以研究最常被研究的微生物——大肠杆菌（Escherichia coli，E. coli）中的一种称为质粒的环状遗传结构。通过此项研究，团队能够追踪基因交换的流动，识别一些阻碍这一过程的障碍，并将不同的E. coli菌株的爆发追溯到大约300年前的特定质粒。

该研究今天（4月3日）在《自然通讯》上发表，还揭示了一种在多种E. coli菌株中发现的质粒，它使这些菌株能够产生一种毒素以杀死其他相关的细菌，这可能有助于未来细菌感染治疗的制定。

这一高分辨率资源使科学界能够以前所未有的程度研究E. coli，提供了关于质粒如何与E. coli菌株共同进化的信息。通过能够理解和追踪哪些质粒为E. coli菌株提供特定特征，就可能直接针对这些质粒。这可能会减少广谱抗生素的使用，从而降低耐药细菌感染的传播。

此外，研究人员建议，如果一种对人类危害较小的菌株能够自然地在竞争中超越更危险的菌株，那么可以引入这种菌株，以更全面地管理人类健康。

细菌之间往往存在竞争，争夺同样可居住的环境，对于E. coli而言，这个环境就是人类的肠道。大多数E. coli菌株是无害的；然而，如果细菌因免疫系统减弱而进入血流，就可能引发感染，从轻度到威胁生命的情况都有可能。

虽然往往感觉斗争是与人类进行的，但E. coli细菌主要是在与其他菌株争夺资源。这种竞争导致了基因适应，例如抗生素耐药性，有助于它们在某些环境中生存。

细菌能够通过质粒转移遗传物质，因此也转移某些特征，质粒是环状DNA片段。质粒通常携带与毒力、生存或抗生素耐药性相关的基因，从而提高细菌的适应性。细菌细胞中通常发现多种质粒，而由于其复杂的遗传组成及与宿主细胞染色体共享基因的能力，质粒极其难以追踪。

在这项最新研究中，桑格研究所的研究人员及其合作伙伴使用长读序列技术从挪威16年的时间内收集的2000多份E. coli血流样本中创建了4485个质粒基因组。通过这些新创建的基因组，他们能够绘制与216种不同E. coli菌株相关的质粒图谱，包括英国四种最常见的菌株。

此外，团队还创建了一个二维地图，显示基因材料在菌株之间横向转移的位置。这使得他们能够将质粒与E. coli菌株的共同进化追溯至300年前，说明这是一种高度保守且有用的基因转移方式。通过揭示质粒的进化，团队能够将早期全球特定菌株的爆发与负责的质粒连接起来，了解造成某些菌株传播的因素，追踪那些具有流行病传播能力的菌株。

研究人员还能够识别出某些特征通常不兼容。例如，抗生素的多重耐药性和产生一种杀死其他菌株的物质（称为细菌杀素）的能力不会出现在相同的细菌菌株中。通过广泛的实验室实验，团队能够验证那些携带最成功的细菌杀素编码基因的菌株能够有效抑制所有非携带者，包括在英国流通的四种最常见的E. coli菌株。重要的是，抑制对样本中所有多重耐药菌株有效，这表明对这些细菌杀素的进一步研究可能会导致未来治疗耐药细菌感染的新方法。

这一进化地图是研究社区的重要资源，为可能针对特定质粒的新精准治疗铺平了道路。此外，未来的研究可以利用这一资源进一步了解对人类更有害的菌株的传播和因素，可能预测细菌感染的暴发，并帮助制定新的限制措施。

前奥斯陆大学的共同第一作者Sergio Arredondo-Alonso博士表示：“我们的工作揭示了E. coli质粒的进化。从中，我们开始揭示可以共存的特征和不能共存的特征，例如抗微生物耐药性和产生细菌杀素的能力。细菌杀素产生能力在E. coli中的分布也突显了菌株在超越对手时采取的不同策略。理解E. coli战争适应中的所有因素，可以用来指导新方法以限制或防止不需要的细菌菌株的传播。”

挪威北极大学的共同高级作者Pål Johnsen教授表示：“细菌的进化和适应通常依赖于质粒来支持基因的转移，并受到环境因素的影响。我们的进化地图使我们能够在以前无法实现的层面上开始探索，通过填补质粒进化数十年和数百年的空白，并提供将其与当时世界发生的事件联系起来的方式。我们创建了一个新资源来应对抗微生物耐药性E. coli，这可能为帮助阻止这些菌株传播提供新的方法。”

威康桑格研究所和奥斯陆大学的共同高级作者Jukka Corander教授表示：“这是我所领导的最令人兴奋的研究项目之一。它创造了一个重要的资源，我希望这个资源能够支持更广泛的科学界，揭示新的方法来应对血流感染，特别是那些对治疗耐药的感染。通过绘制质粒的进化，这一资源可以帮助我们理解基因转移的机制，并针对携带对人类最有害遗传特征的质粒。在未来，这可能有助于开发减少大范围抗生素使用的精准疗法，从而降低耐药细菌的传播。”