一组研究人员发现了一个关键的细胞机制，它影响mRNA疫苗和治疗的功能。他们的研究首次全面了解了mRNA疫苗在细胞内是如何被输送、处理和降解的——这一突破可能为更有效的疫苗和基于RNA的治疗铺平道路。
由基础科学研究所（IBS）RNA研究中心主任金伟南博士领导的研究团队，发现了一个关键的细胞机制，它影响mRNA疫苗和治疗的功能。他们的研究最近发表在《科学》上，首次全面了解了mRNA疫苗在细胞内是如何被输送、处理和降解的——这一突破可能为更有效的疫苗和基于RNA的治疗铺平道路。
信使RNA（mRNA）是指导细胞如何产生蛋白质的遗传蓝图。它在mRNA疫苗中发挥着重要作用，例如用于COVID-19的疫苗，并且也是治疗癌症和遗传疾病等疾病的有前途的工具。当外源性mRNA（例如mRNA疫苗中的mRNA）进入细胞时，它必须躲避身体的自然防御机制才能有效。然而，在细胞内部调控mRNA的详细机制仍然 largely unknown。
研究团队采用基于CRISPR的敲除筛选方法，识别参与mRNA进入细胞的细胞因子。这种方法使用了一个针对19,114个基因的CRISPR库，揭示了三种关键因子，促进了外源性mRNA的细胞摄取或监视。
– 首先，团队发现肝素硫酸盐（HSPG）——一种位于细胞表面的硫酸化糖蛋白——在吸引LNPs和促进mRNA进入细胞中发挥着关键作用。
– 其次，他们识别出V-ATPase，这是一种位于内体的质子泵，可以使囊泡酸化并导致LNPs带正电荷，从而使其暂时破坏内体膜并将mRNA释放到细胞质中以便表达。
– 最后，该研究揭示了参与细胞防御机制的TRIM25的作用。TRIM25与外源性mRNA结合并诱导其快速降解，从而阻止其功能。
那么，mRNA疫苗是如何规避这些细胞防御的呢？该研究的一个关键发现是，含有一种称为N1-甲基伪尿苷（m1Ψ）特殊修饰的mRNA分子——该修饰曾获得2023年诺贝尔生理学或医学奖——能够躲避TRIM25的检测。这种修饰防止了TRIM25与mRNA结合，增强了mRNA疫苗的稳定性和有效性。这个发现不仅解释了mRNA疫苗如何规避细胞监视机制，还强调了这种修饰在增强基于mRNA的治疗潜力中的重要性。
此外，研究突出了质子离子在这一过程中的关键作用。当LNPs破坏内体膜时，质子离子被释放到细胞质中，这激活了TRIM25。这些质子离子作为信号，提醒细胞入侵的外源性RNA，从而触发防御反应。这是首项证明质子离子作为免疫信号分子的研究，为细胞如何保护自己免受外源性RNA的侵害提供了新的见解。
金伟南博士强调了理解这些过程的重要性，表示：“了解细胞如何对mRNA疫苗作出反应是改善mRNA治疗的关键。为了开发有效的RNA治疗，我们需要找到绕过细胞防御机制并有效利用内体系统的方法。”
这项研究于4月3日发表在《科学》上，不仅为更高效的mRNA疫苗输送铺平了道路，还为未来基于RNA的疗法的发展提供了框架。研究结果强调了早期干预的重要性，并为开发多种疾病的更有效治疗提供了新方向。
