科学家们在实验室玻璃器皿中重建了将信息从身体周边传输到大脑的神经通路，这有望帮助研究疼痛疾病。
斯坦福医学研究人员在培养皿中复制了人类感知疼痛的一个最主要的神经通路。这个神经电路将来自身体皮肤的感觉传送到大脑。一旦在大脑中进一步处理，这些信号将转化为我们的主观体验，包括不适的疼痛感。
这一进展有望加速人们在理解疼痛信号如何在人体内处理及如何最好缓解疼痛方面的缓慢进展。
在一项将于4月9日发表在自然的研究中，由Sergiu Pasca博士领导的科学家们描述了成功组装四个迷你化的人类神经系统部件，以重新构建被称为上行感觉通路的结构。
外周疼痛的感觉通过一系列的神经细胞（即神经元）传输到大脑，主要集中在上行感觉通路的四个不同区域：背根神经节、背脊髓、丘脑和体感皮层。
“我们现在可以以非侵入性的方式模拟这一通路，”研究的资深作者Pasca说。“我们希望这能帮助我们更好地学习如何治疗疼痛疾病。”
这项研究的首席合著者是博士后学者Ji-il Kim，博士，和Kent Imaizumi，医学博士，博士。
人类疼痛在实验室动物中往往难以研究，Pasca同时也是斯坦福大脑器官发生计划的Bonnie Uytengsu和家族主任表示：“它们的疼痛通路在某种程度上与我们不同，”他说。“但是这些动物确实会体验到疼痛。我们的基于培养皿的构造则没有。”
迄今为止，没有人能够观察到信息通过整个通路的传递。但Pasca和他的同事们目睹了前所未见的电活动波动从构造的第一个组件一路传播到最后一个组件，他们能够通过基因改变或对电路元件的化学刺激来增强或干扰这些波状模式。
需要更好的药物
“疼痛是一个巨大的健康问题，”没有参与该研究的麻醉学、围手术期和疼痛医学副教授Vivianne Tawfik博士说。“大约有1.16亿美国人——在美国每三人中就有一个——正在经历某种慢性疼痛，”她说。这种疼痛即使在可观察到的损伤不再明显时也常常持续存在，可能是由于上行感觉通路的持久变化。
然而，她说，慢性疼痛的治疗方式寥寥无几且远非理想：“即使我们尝试了一切，药物库中无药可用，我也不能告诉你坐在一个正在承受慢性疼痛的患者面前有多么悲哀。”
大多数“止痛药”并不是为了疼痛本身而获得批准，而是从精神科医生或睡眠障碍专家的药柜中借来的。这类药物中最有效的止痛药是阿片类药物，但它们有一个严重的缺点，就是易上瘾，使得慢性疼痛患者容易遭受成瘾。
一 piece 一 piece地构建感觉通路
Tawfik说，她认为团队的新构造与慢性疼痛的研究高度相关。“他们重新构建的路径是传递与疼痛相关信息的最重要的路径，”她说。
上行感觉通路的各个区域由三组神经连接相连接：第一组将来自皮肤的感觉信息通过背根神经节传递到脊髓；第二组神经将信号从脊髓传递到称为丘脑的脑结构；第三组则将这些信息从丘脑传递到体感皮层，以进一步处理源自外周的信号。
Pasca开创了他所称的区域化神经类器官的创建，这些器官在培养皿中由干细胞生长，代表各种不同的大脑区域。
近年来，Pasca推动了这一技术的发展，将一种类型的类器官与另一种类型的类器官配对，以便它们融合成他所命名的组合体。来自一个类器官的神经元可以通过生长或迁移渗透到另一个类器官中，形成功能上类似于或甚至与其意图模拟的电路相同的工作电路。
“我们发现，只要我们制造出这些部件并将其正确组合起来，就不需要了解这些电路组装的细节，”Pasca说。“一旦你将类器官组装在一起，细胞就会相互找到并以有意义的方式连接，从而产生新的特征。”
在这项新研究中，Pasca和他的同事们开发了模拟上行感觉通路四个关键区域的人类类器官，然后将它们串联在一起形成一个模拟该通路的组合体。从志愿者的皮肤样本中开始，团队首先将其转变为诱导多能干细胞，这些细胞本质上是去分化的细胞，能够被引导成为人类身体中的几乎任何细胞类型。研究人员利用化学信号促使这些细胞聚集成微小球体，称为神经类器官，代表通路的每个四个区域。
每个类器官的直径略小于1/10英寸，包含近一百万个细胞。
Pasca和他的同事将这四种不同类型的类器官并排排列在一起，然后耐心等待。大约100天后，它们融合成一个近2/5英寸长的组合体——“它们看起来像微小的香肠链接，”Pasca说——并由近400万个细胞组成。
Pasca指出，这个数量不到成人大脑细胞总数的1/42,000，而成人大脑大约含有1700亿个细胞。但该构造重现了与通路相关的电路。
研究人员展示了组合体的构成类器官在解剖上是相连的：第一个类器官的神经元与第二个类器官的神经元形成了工作连接，第二个与第三个类器官相连，依此类推。
而且，从感觉类器官到皮层类器官的整个电路作为一个整体运作。一旦所有四个类器官在培养瓶中并排放置约100天，组合体内自发的、同步的、方向性的信号模式开始出现：感觉类器官中的神经活动触发了脊髓类器官中的类似活动，然后是丘脑类器官，最后是皮层类器官。
“如果你不能同时观察到连接的所有四个类器官，你将无法看到这种波状的同步现象，”Pasca说。“大脑不仅仅是其部分的总和。”
辣椒和钠通道
已知能够诱发疼痛的化学物质增强了组合体中的波浪活动。用辣椒素刺激感觉类器官——一种在我们口中产生灼烧感的辣椒成分——触发了立即的波状神经活动。
在周边感觉神经元表面发现的离子交换蛋白中的罕见遗传突变可能导致对疼痛的虚弱过敏，或者相反，使人无法体验疼痛——剧烈增加生活中，无论是常规的还是其他的，物理危险。
所讨论的蛋白质Nav1.7是一种特定类型的钠通道，研究人员观察到，它在周边感觉神经元上大量存在，但在其他地方则很稀缺。
科学家们制造了一种汇聚体，其初始的感知成分的正常版本Nav1.7被突变的疼痛高敏感版本所替代。结果产生的突变感知汇聚体在感官通过脊髓和丘脑类器官传递到大脑皮层类器官时，表现出更频繁的自发神经传输波动。
当帕斯卡的团队将感知类器官中的相同钠通道变为非功能性时，他们感到惊讶：该类器官对一种致痛化学物质的反应仍在放电——但是疼痛信息通过电路的同步波状传递神秘地消失了。此时的放电已经不同步。
“感觉神经元仍然在放电，”帕斯卡说。“但它们未能以协调的方式与网络的其余部分连接起来。”
重要的是，在这些汇聚体中缺少代表其他大脑区域的类器官，这些区域对体验到疼痛的人所经历的不适至关重要。
“汇聚体本身并不会‘感受到’任何疼痛，”帕斯卡说。“它们传递的神经信号需要通过我们大脑中的其他中心进行进一步处理，才能让我们体验到疼痛的令人不快和厌恶的感觉。”
他说，这些汇聚体仅在其组装数月后，代表了胎儿发展的早期阶段。它们的直接用途将是研究如自闭症这样的神经发育障碍。自闭症人士通常对疼痛和一般的感觉刺激表现出高敏感，并且一些与自闭症相关的基因在上行感觉通路的感觉神经元中是活跃的。
帕斯卡说，他的实验室正在研究加速汇聚体发展的方法，以更好地理解它们所代表的通路在成年人中是如何运作——或不运作。
“Nav1.7似乎主要存在于外周疼痛感知神经元的表面，”帕斯卡说。“我们认为筛选能够抑制感知类器官触发过度或不当神经传输波的药物，而不会影响大脑的奖励回路（就像阿片类药物那样——这就是为什么它们会上瘾），可能会导致针对疼痛的一种更有针对性的疗法。”
斯坦福大学的技术许可办公室已经为与该汇聚体相关的知识产权申请了专利，帕斯卡、金和今泉被列为共同发明人。
一位来自北卡罗来纳大学的研究人员参与了这项工作。
该研究得到国家卫生研究院（资助号R01MH107800、R01NS128028和CNCDP-K12）、纽约SCF罗伯逊干细胞学会、斯坦福人脑器官发生项目、关研究基金、Senku研究基金和陈-扎克伯格倡议的资助。
