研究人员发现一种类型的RNA结合蛋白“DEAD-box解旋酶54 (DDX54)”是抑制免疫疗法有效性的主调控因子——为肺癌治疗开辟了新路径。
免疫检查点抑制剂是一类帮助免疫细胞更有效攻击癌症的免疫疗法，彻底改变了癌症治疗。然而，少于20%的患者对这些治疗产生反应，这凸显了迫切需要针对反应者和非反应者的新策略。
KAIST的研究人员发现“DEAD-box解旋酶54 (DDX54)”是一种类型的RNA结合蛋白，是抑制免疫疗法有效性的主调控因子——为肺癌治疗开辟了新路径。这项突破性技术已转让给教职员工创业公司BioRevert Inc.，目前正在作为伴随疗法开发，预计在2028年进入临床试验。
KAIST（由李光亨校长代表）于4月8日宣布，由生物与脑工程系的赵光贤教授领导的研究团队确定了DDX54作为决定肺癌细胞免疫逃逸能力的关键因素。他们展示了抑制DDX54可以增强免疫细胞向肿瘤的浸润，并显著提高免疫疗法的疗效。
使用抗PD-1或抗PD-L1抗体的免疫疗法被认为是在癌症治疗中的一种强大方法。然而，低反应率限制了真正受益的患者数量。
为了识别可能的反应者，肿瘤突变负荷（TMB）最近被FDA批准作为免疫疗法的关键生物标志物。被认为具有高突变率的癌症可能对免疫检查点抑制剂反应更好。然而，即使是具有高TMB的肿瘤也可能表现出“免疫沙漠”表型——其中免疫细胞浸润受到严重限制——导致治疗反应不佳。
这项研究尤其重要，因为它成功地证明了在免疫沙漠肺肿瘤中抑制DDX54可以克服免疫疗法的耐药性并改善治疗结果。
研究团队使用来自免疫逃逸肺癌患者的转录组和基因组数据，并采用系统生物学技术推断基因调控网络。通过这一分析，他们确定DDX54是肺癌细胞免疫逃逸的中心调控因子。
在同基因小鼠模型中，抑制DDX54导致抗癌免疫细胞（如T细胞和NK细胞）的浸润显著增加，并大大改善了对免疫疗法的反应。
单细胞转录组和空间转录组分析进一步显示，针对DDX54的联合疗法促进了抑制肿瘤的T细胞和记忆T细胞的分化，同时减少了支持肿瘤生长的调节性T细胞和疲惫T细胞的浸润。
这一机制被认为涉及DDX54抑制失活JAK-STAT、MYC和NF-κB等信号通路，从而下调免疫逃逸蛋白CD38和CD47。这也减少了促进肿瘤发展的循环单核细胞的浸润，并促进了发挥抗肿瘤作用的M1巨噬细胞的分化。
赵光贤教授表示：“我们首次识别出了促进肺癌细胞免疫逃逸的主调控因子。通过靶向这一因子，我们开发了一种新疗法，可以对先前耐药的癌症诱导免疫疗法的反应。”
他补充道：“DDX54的发现——隐藏在癌细胞复杂的分子网络中——得益于系统生物学的系统集成，结合了IT和BT。”
这项由赵光贤教授领导的研究成果于2025年4月2日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，郑仁烈为第一作者，李贞恩为共同第一作者，韩永贤为文章共同作者。
这项工作得到了科学技术信息部和韩国国家研究基金会的支持，资助项目为中期研究项目和基础研究实验室项目。
