研究人员已经确定了5型胶原蛋白是肾纤维化的关键因素，揭示了它作为生物标志物预测慢性肾病进展的潜力。一种被重新利用的抗癌药物Cilengitide被发现能够减少肾脏瘢痕并减缓疾病在临床前模型中的进展，暗示对于高风险患者可能采取精准医疗的方法。该团队现在寻求开发一种血液测试，以测量5型胶原蛋白的水平，这可能有助于识别更有可能发生肾衰竭的患者，并指导针对性的治疗策略。
新的加州大学洛杉矶分校研究通过使用小鼠模型和人类遗传数据发现了一个决定肾损伤后瘢痕程度的重要因素，令科学家们确定了一个潜在的精准医疗方法以防止慢性肾病进展。
这项发表在《科学转化医学》上的研究强调了5型胶原蛋白——瘢痕组织中的一种次要成分——在肾纤维化中的作用，并展示了一种实验治疗如何帮助防止高风险个体发生肾衰竭。
慢性肾病是一种进展性病症，可能由糖尿病、高血压和肾结石等多种原因引起。它影响美国超过七分之一的成年人以及全世界8亿人。随着病情的发展，过度的纤维化或瘢痕组织的积累损害了肾脏从血液中过滤毒素和重吸收水分的能力，常常导致肾衰竭。目前没有能够直接靶向或逆转这一过程的疗法，患者需要进行透析或器官移植。
“纤维化或瘢痕是肾衰竭的最强预测因素之一，但尚不清楚为什么有些人会比其他人产生更多的肾脏瘢痕，”研究的高级作者、加州大学洛杉矶分校再生医学和干细胞研究中心的成员Arjun Deb博士说。“我们的发现表明，5型胶原蛋白表达的差异有助于解释这种变化，检测这一基因或蛋白质的表达可能有助于识别更高风险的人群。”
这项工作得到了美国国立卫生研究院、国防部和加州再生医学研究所的资助。
5型胶原蛋白如何决定瘢痕严重程度
在一项专注于心脏损伤的先前研究中，Deb发现缺乏生产5型胶原蛋白能力的小鼠在心脏病发作后产生了更广泛的瘢痕。
为了确定这些机制是否也适用于肾损伤，Deb及其团队开始分析来自英国生物银行的数据，这是一项追踪超过150万人群的长期研究。他们发现，编码5型胶原蛋白的基因Col5a1的表达与在十年内发展为慢性肾病的风险有强烈相关性。
“这为我们提供了一个线索，即在人体中，Col5a1的表达可能被用作生物标志物，以识别可能更容易发展为肾衰竭的个体，”Deb说，他是医学（心脏病学）及分子、细胞和发育生物学的教授，也是大卫·盖芬医学院心血管主题的主任。
一系列对小鼠模型的实验证实了这些发现：Col5a1表达低的小鼠在肾损伤后发展出更严重的纤维化，并更快地进展至肾衰竭。与人类一样，5型胶原蛋白在维持瘢痕组织的结构和功能方面发挥了重要作用。Deb解释说，胶原纤维就像是将一块面料固定在一起的线。
“胶原蛋白本质上是纤维状的，它们为瘢痕组织提供了强度，”他说。“纤维的排列方式非常重要。5型胶原蛋白确保瘢痕的结构不是杂乱无章的，而是结构化和稳定的。”
没有5型胶原蛋白，身体会感知瘢痕组织已经以更弱、更无序的方式形成。这会激活αvβ3整合素——在成纤维细胞中感知弱化组织并响应产生更多瘢痕组织的受体。这种过度纤维化的循环导致肾功能恶化，最终导致肾衰竭。
精准医疗方法：阻断整合素αvβ3
认识到过度的整合素活性驱动了5型胶原蛋白减少动物的纤维化，团队寻求阻断这一途径的方法。他们在Cilengitide中找到了潜在的解决方案，这是一种干扰整合素信号传导的药物。
最初被开发为抗癌疗法的Cilengitide经过临床试验并被发现安全，但最终对癌症没有效果。
团队发现，使用Cilengitide治疗5型胶原蛋白减少的动物显著减少了肾纤维化并减缓了疾病进展。值得注意的是，它对Col5a1表达正常的小鼠没有影响，突显出其作为针对快速疾病进展个体的靶向治疗的潜力。
“这为重新利用这种药物提供了一个令人兴奋的机会，而这种药物已经被FDA认为是安全的，但用于完全不同的适应症，”Deb说。
将发现转化为临床应用
Deb的团队现在正在努力建立一种血液测试，以测量慢性肾病人群中Col5a1的水平，以建立识别高风险个体的临床阈值。如果得到验证，这种生物标志物可以用于指导治疗决策， pinpoint患者可能受益于这种针对性方法来减缓疾病进展。
“慢性肾病为干预提供了较大的时间窗口，你需要一种精准医疗方法来确定谁可能有加速的疾病进展并需要肾替代治疗，”Deb说。“我们可以使用一个简单的血液测试来测量5型胶原蛋白水平，识别可能受益于该药物的个体。”
除了慢性肾病外，研究人员还在调查同样的机制是否会导致肝脏和血管的纤维化，在这些地方，瘢痕是疾病的主要驱动因素。
Cilengitide用于过度瘢痕的治疗尚未在人体中得到测试，也未被食品药品监督管理局批准为安全有效用于此用途。这种新颖的治疗方法受到了加州大学技术开发组代表加州大学校董会申请的专利保护。
其他参与研究的加州大学洛杉矶分校作者包括Lianjiu Su、Qihao Sun、Yusheng Li、Juan Felipe Alvarez、Bo Tao、Guanglin Zhang、Yiqian Gu、Mark R. Hanudel、Alejandro Espinoza、Linlin Zhang、Calvin Pan、Shen Li、Matteo Pellegrini、Hooman Allayee、Aldons J. Lusis、James R. Hilser 和 Jaana A. Hartiala。
