一个研究团队已经鉴定出一种以前未知的酶SIRT2，它在与阿尔茨海默病（AD）相关的记忆丧失中发挥关键作用。这项研究提供了重要的见解，揭示了星形胶质细胞如何通过产生过量的抑制性神经递质GABA来促进认知下降。
位于基础科学研究所（IBS）的研究团队发现了一种先前未知的酶SIRT2，该酶在与阿尔茨海默病（AD）相关的记忆丧失中发挥着关键作用。由IBS认知与社会中心主任C Justin LEE领导的这项研究，提供了关于星形胶质细胞如何通过产生过量的抑制性神经递质GABA促进认知下降的重要见解。
星形胶质细胞曾被认为仅支持神经元，现在已知它们积极影响大脑功能。在阿尔茨海默病中，星形胶质细胞会变得活跃，意味着它们会根据淀粉样β（Aβ）斑块的存在而改变其行为，而淀粉样β斑块是这种疾病的特征。虽然星形胶质细胞试图清除这些斑块，但这一过程会引发有害的连锁反应。首先，它们通过自噬（Kim和Chun，2024）摄取这些斑块，并通过尿素循环（Ju et al，2022）降解它们，这是之前研究发现的。然而，这一分解过程导致了GABA的过度产生，从而抑制大脑活动并导致记忆障碍。此外，这一途径还会生成过氧化氢（H2O2），这是一种有毒副产物，导致进一步的神经元死亡和神经退行性变。
IBS研究团队致力于揭示哪些酶负责过量的GABA生产，希望找到一种方法，选择性地阻止其有害影响而不干扰其他大脑功能。通过分子分析、显微成像和电生理学，研究人员确定了SIRT2和ALDH1A1作为参与阿尔茨海默病星形胶质细胞中GABA过度产生的重要酶。
在常用的阿尔茨海默小鼠模型和已故人类阿尔茨海默病患者的大脑中发现，SIRT2蛋白在星形胶质细胞中的表达增加。“当我们抑制阿尔茨海默病小鼠中星形胶质细胞的SIRT2表达时，我们观察到了记忆的部分恢复和GABA产生的减少，”该研究的第一作者、IBS的博士后研究员Mridula BHALLA表示。“虽然我们预期GABA释放减少，但我们发现仅恢复了小鼠的短期工作记忆（Y迷宫），空间记忆（NPR）没有恢复。这令人兴奋，但也让我们产生了更多的问题。”
SIRT2参与GABA生产的最后一步，而H2O2在过程中产生得更早。因此，即使在缺乏SIRT2的情况下，H2O2也可能持续被细胞产生和释放。“确实，我们发现SIRT2的抑制继续导致H2O2的产生，这表明神经元退化可能会继续，即使GABA的产生减少，”C Justin LEE院长表示。
通过将SIRT2和ALDH1A1确定为下游靶标，科学家现在可以选择性抑制GABA的产生，而不影响H2O2的水平。这是一个关键突破，因为它允许研究人员分离GABA和H2O2的影响，研究它们在神经退行性变中的各自作用。
C. Justin LEE院长强调了这些发现的重要性，表示：
“到目前为止，我们在阿尔茨海默病研究中一直使用MAOB抑制剂，它们会阻止H2O2和GABA的产生。通过确定SIRT2和ALDH1A1作为MAOB的下游酶，我们现在可以选择性地抑制GABA的产生，而不影响H2O2，这将使我们能够剖析GABA和H2O2的影响，研究它们在疾病进展中的各自作用。”
虽然SIRT2由于其对神经退行性变的有限影响可能不是直接的药物靶标，但这项研究为针对阿尔茨海默病中控制星形胶质细胞反应性的更精确的治疗策略铺平了道路。
