一项新的研究揭示了一种治疗急性髓性白血病（AML）的新策略，这是一种侵袭性血液癌症，诊断后的中位生存时间仅为8.5个月。
尽管AML是一个遗传异质性疾病，但所有亚型共享一个共同特征：骨髓中的髓系前体细胞分化受损。这种分化障碍导致这些细胞的不成熟前体在骨髓和循环中积累，最终损害了血细胞补充（造血）以及其他基本生物功能的正常过程。
由路德维希癌症研究所的杨熙和阿米尔·霍塞尼共同领导的研究团队——以及在哈佛医学院的杨熙实验室工作的阿比哈夫·达尔和宾夕法尼亚大学及赫尔辛基大学的同事——在《自然》杂志的当前期刊中报告了一种潜在的新组合疗法，在前临床研究中，通过以两种机制不同的方式拆除分化障碍，治疗某些AML亚型。
“我们识别出的药物组合通过激活驱动细胞分化的基因，同时抑制促进细胞增殖和癌症生长的基因来发挥作用，”杨熙说。
细胞前体无法分化为成熟髓系细胞，这是AML的一个定义特征，长期以来指向了一种治疗癌症的策略：使用药物绕过这种发育阻滞的可能性。事实上，AML的一种亚型——急性前髓细胞白血病（APL）——已经通过一对药物（全反式维甲酸和三氧化二砷）以这种方式进行治疗，推动APL细胞走向分化过程。该组合能够治愈约95%的APL病例，但仍然迫切需要为其他AML患者识别类似的治疗策略。
绕过分化阻塞的一种方法是针对驱动白血病干细胞现象的功能失常基因表达程序。这种变化是由化学修饰DNA及其组蛋白蛋白质包装以调控基因表达的酶的异常活性引起的。其中一种“表观遗传”酶LSD1——由杨熙及其同事在2004年发现，并已知能够去除附加在组蛋白上的甲基基团——在AML细胞中以高水平表达，并已知有助于维持白血病干细胞。
“尽管已开发出LSD1抑制剂，并显示能诱导AML干细胞分化，但由于单独使用时的毒性，它们在临床研究中的成功有限，”霍塞尼说。“为了限制这种毒性，我们想尝试识别其他药物以与LSD1抑制剂协同作用，克服分化阻滞并抑制癌细胞增殖。”
研究人员使用小鼠白血病细胞筛选了多种分子以寻找这种协同作用，最终选择了GSK3α/β酶的抑制剂。GSK3抑制剂已经在临床试验中被评估为癌症药物，并且患者耐受良好。当与低剂量的LSD1抑制剂结合时，GSK3抑制剂在多种AML亚型的实验室培养中诱导分化并抑制细胞增殖。
霍塞尼、杨熙及其同事随后证明，该治疗诱导白血病细胞分化，抑制了它们的增殖并延长了移植有人类AML细胞的小鼠的生存期。此外，他们的实验表明，该药物组合选择性地靶向白血病细胞——而非健康的造血细胞——降低了患者的毒性风险。
“我们对于这种组合疗法在白血病细胞中诱导的基因表达特征与那些相对较长生存的AML患者癌细胞观察到的特征之间的相关性感到鼓舞，”霍塞尼说。
研究人员描述了组合疗法重新编程基因表达程序，以抑制推动癌症的白血病细胞的干细胞样特征并促进分化的分子机制，这对于其他由WNT信号通路的过度激活驱动的癌症可能具有重要的治疗意义。
“我们的研究结果提供了有力的证据，以支持在AML患者中测试这种组合疗法，特别是由于涉及的两种抑制剂不仅可用，而且已被开发用于人类使用，并正在进行临床试验，”杨熙说。
这项研究得到了路德维希癌症研究所、美国国立卫生研究院、芬兰研究委员会、芬兰癌症基金会、西格里德·尤塞利乌斯基金会、国家健康研究所、牛津生物医学研究中心和英国癌症研究的支持。
除了在路德维希的职务外，杨熙还是牛津大学纳菲尔德医学院的教授。
