抗体最为人所知的是它们结合并中和细菌、病毒及其他病原体的能力。但这些免疫蛋白不仅限于此：它们还激活免疫系统的其他组成部分，随后这些组成部分便开始清除感染。斯克里普斯研究所的一项新研究探讨了影响抗体与特定免疫细胞有效结合的因素。
他们的研究结果于2025年4月22日发布在《细胞报告》上，表明抗体与病毒蛋白（在这种情况下是HIV的一部分）的比率越高，与两种特定类型的免疫细胞的结合效果就越好。尽管这一发现主要适用于实验性HIV疫苗，但它对其他药物的开发也具有重要意义。
“许多治疗和疫苗利用抗体的免疫刺激功能，”该研究的主要作者、斯克里普斯研究所免疫学与微生物学系的副教授拉斯·汉格特纳表示。“理解这些机制将帮助我们开发出更有效的新版本，因为它们能得到这一辅助功能的最大支持。”
汉格特纳的团队利用人工智能（AI）工具进行这项研究的一个关键环节：设计改变后的HIV蛋白版本。这种基于AI的方法加速了他们的工作，也为未来的项目提供了同样的便利。
抗体经过免疫系统的精细调整，以在病原体的特定位点结合。Y形抗体通过它们的“手臂”与目标结合。同时，抗体的Fc区（或“干”）附着到其他免疫细胞上。这些包括吞噬细胞，它们会吞噬被感染的细胞，以及自然杀伤细胞，它们会刺穿并毒害这些细胞。
汉格特纳实验室及其他地方的先前研究表明，在许多情况下——但并不总是——这种相互作用增强了抗体的效能并改善了对感染的保护。但科学家们对Fc区如何刺激免疫细胞的效果知之甚少。
汉格特纳认为可能涉及多个因素，其中包括结合位置。针对同一病毒蛋白的抗体可以结合到其表面的不同点，称为表位。同样，抗体与表位之间的结合强度可能会有所不同，结合在一起的抗体数量也可以变化。
在新研究中，为了回答这些问题，汉格特纳的团队专注于一个经过充分研究的目标，HIV的Env蛋白，该病毒利用该蛋白入侵人类细胞。但Env的表位高度复杂，因此不适合他们想进行的实验，包括重新定位病毒蛋白上的表位以研究结合位置的重要性。相反，他们使用了一个来自流感病毒的更小、更简单且更易于适配的表位。
即使使用较简单的流感表位，常规技术将其嫁接到Env的不同位置也需要相当多的反复尝试。此外，结果还会受到蛋白质的配合意愿的限制。
一个名为AlphaFold2的AI工具帮助他们绕过了这些挑战。通过使用AlphaFold2，他们设计了带有流感表位的Env蛋白，恰好放置在他们想要的位置。然后，他们选择并优化这些设计，随后表达了改变后的蛋白。
他们分析了重新定位表位如何改变两种免疫细胞的行为：自然杀伤细胞和吞噬细胞。他们还观察了当抗体与表位形成较弱或较强的结合时这两种细胞类型的反应。最后，他们评估了一种、两种或三种抗体与三种Env蛋白结合时细胞的反应。
在这三个因素中，仅有一个似乎重要：抗体与Env的比率。当每组三种Env蛋白结合三种抗体时，这两种免疫细胞的破坏性最强。尽管单一抗体导致吞噬细胞表现出低水平活动，自然杀伤细胞几乎没有反应，除非至少存在两种抗体。
这项研究表明，HIV疫苗也可能增强其他免疫细胞的反应，除了促使免疫系统产生针对该病毒的抗体。产生能够以高比率结合的抗体的实验性疫苗似乎最有可能利用这一次性效应。
根据汉格特纳的说法，抗体比率似乎也影响其他传染病中的这些相互作用。
“我认为这一规律可能对许多其他病原体也适用，”汉格特纳说，并警告说，只有实验能够证明这些变化是否转化为对疾病更好的保护。“这很可能成立，但并非必然。”
目前尚不清楚结合比率的影响是否超出了感染对靶向癌细胞或促进炎症的错误免疫细胞的治疗性抗体。但一般来说，汉格特纳表示，更好地理解这些相互作用如何激活免疫系统的其他部分可能加速这些治疗的开发。
这项研究得到了美国国家卫生研究院（UM1Al44462和R01 Al136621-05）及欧洲分子生物学组织（奖学金ALTF 339-2021）的资助。
