一个国际研究团队首次详细阐述了在受精后头几小时内早期胚胎细胞核中遗传物质的空间组织是如何建立的。令人惊讶的是，胚胎在应对这一过程中的干扰时表现出高度的灵活性。这项研究在《细胞》期刊上发表，揭示了没有单一的主调控因子控制这种核组织。相反，多种冗余机制确保了强大且适应性强的核架构，使胚胎能够纠正其核的初始组织中的错误。
一个国际研究团队由海尔姆霍兹慕尼黑领导，首次详细阐述了在受精后头几小时内早期胚胎细胞核中遗传物质的空间组织是如何建立的。令人惊讶的是，胚胎在应对这一过程中的干扰时表现出高度的灵活性。这项研究现在发表在《细胞》上，揭示了没有单一的主调控因子控制这种核组织。相反，多种冗余机制确保了强大且适应性强的核架构，使胚胎能够纠正其核的初始组织中的错误。
早期DNA组织是强大且灵活的
当卵子和精子融合时，细胞核内DNA的全面重组开始。表观遗传学在这一过程中起着关键作用，通过对DNA及其相关蛋白的化学修饰来调节基因活性。“我们想了解这些表观遗传程序如何影响基因活性，并确保细胞正确执行其发育任务，”研究负责人、海尔姆霍兹慕尼黑表观遗传学与干细胞研究所所长和路德维希-马克西米利安大学生物学院教授玛丽亚-埃琳娜·托雷斯-帕迪利亚（Prof. Maria-Elena Torres-Padilla）解释道。“之前尚不清楚一个中央机制是否控制了受精后的核组织。我们的结果表明，在受精后，有多条平行的调控通路控制核组织，彼此加强。”
挑战经典的核组织模型
为了解码这种重组机制，研究人员在小鼠胚胎中进行了中等规模的干扰筛查。为了绘制早期胚胎中的表观遗传变化，他们使用了最先进的分子生物学技术（见下方信息框）。分析揭示了参与核组织的多种冗余调控机制。
此外，实验显示，与之前的假设相反，基因活性并非严格由核内定位所决定。“基因在核内的位置并不总是与其活性相关，”发表论文的第一作者、表观遗传学与干细胞研究所的博士研究生Mrinmoy Pal解释道。在一些基因迁移到传统上被认为是不活跃的核区域时，它们依然保持活性，而在其他情况下类似的迁移则导致基因表达的显著降低。“这挑战了核组织和基因组功能的经典模型，”Pal总结道。
胚胎可以自我纠正早期核组织错误
更令人惊讶的是，研究发现胚胎可以自我纠正核组织中的干扰，即使是在受精卵的第一次分裂后。如果在第一次细胞分裂之前发生核组织的干扰，它可以在第二个细胞周期中得到恢复。这表明早期胚胎不仅韧性强，而且具备补偿初始核组织中错误的机制。研究人员发现，这一过程受到了来自母体卵细胞的表观遗传标记的调节。如果这些母体信号受到干扰，胚胎可以激活替代的表观遗传程序，以最终恢复正确的核组织，这种核组织可能并非源自母体。这表明胚胎可以利用不同的起始点进行发育，从而防止发育缺陷。
与衰老和疾病的相关性
这项研究的发现可能具有广泛的影响：在早衰症等导致早期衰老的遗传疾病中，DNA与核膜相关的重大干扰发生。此外，几种癌症与核基因组组织的变化相关。“我们的结果可能有助于更好地理解这些机制，并在长期内开发新的方法，具体影响表观遗传程序以改善疾病结果，”托雷斯-帕迪利亚说。
研究方法
为了研究早期核组织的表观遗传机制，研究人员结合使用了高分辨率的分子技术：
- Dam-ID：该方法识别与核膜相互作用的DNA区域（核膜是衬托核包膜内侧的蛋白支架，影响DNA结构），从而提供三维基因组组织的信息。
- RNA-seq：该技术测量早期胚胎中的基因活性，以分析基因表达的变化。
- CUT&RUN和CUT&Tag：这些方法实现对调节核组织的关键表观遗传标记进行精确映射。
通过结合这些技术，研究团队能够全面绘制胚胎发育头几小时内核组织的动态，并揭示其可塑性。
