减少的关键蛋白水平与阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等严重脑部疾病有关。令人惊讶的是，蛋白质短缺主要影响大脑的血管。
减少的关键蛋白水平与阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等严重脑部疾病有关。令人惊讶的是，蛋白质短缺主要影响大脑的血管。
康涅狄格大学的研究人员在4月16日的Science Advances期刊中报告，减少TDP-43蛋白水平的TARDBP基因突变也会损害大脑内衬血管的细胞。这些细胞被称为内皮细胞，发挥着维持血脑屏障的重要作用，血脑屏障是一个保护性屏障，防止有害物质进入大脑。当内皮细胞缺乏足够的TDP-43蛋白时，它们无法紧密结合。这在血管壁中产生了间隙，使大型或有毒分子渗入大脑。由此造成的损伤可能在阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和ALS等神经退行性疾病的进展中发挥作用。
为了更细致地研究这一点，研究人员使用了一种携带已知与ALS和额颞叶痴呆相关的TARDBP突变的小鼠模型。他们还使用了第二个模型，该模型是基因修饰过的小鼠，只从内皮细胞中删除了TDP-43蛋白，而不影响大脑中的其他细胞。两个小鼠模型均显示出明显的血脑屏障破裂、脑部炎症和行为缺陷的迹象。这增加了日益增多的证据，表明在ALS和额颞叶痴呆患者的神经元中首次观察到的TDP-43缺陷也存在于大脑的其他细胞中。这可能解释了这些疾病的多样表现。ALS主要以日益加重的瘫痪为特征，而额颞叶痴呆则涉及认知障碍。但在许多情况下，这两者是重叠的。理解细胞类型特定的脆弱性很可能会为人类这些复杂疾病的表现提供答案。它也可能揭示一些与遗传关系不大的疾病，如阿尔茨海默病，其中也观察到了TDP-43功能障碍。
尽管遗传突变似乎在某些这些严重脑部疾病中发挥作用，但它们并没有讲述整个故事。
“虽然一些ALS或额颞叶痴呆患者携带TDP-43蛋白的突变，但大多数患者并没有——然而在几乎所有病例中，蛋白质仍然变得功能失常。这告诉我们，体内可能还有其他未知因素正在导致TDP-43功能障碍，”医学院研究员Ashok Cheemala说。“在我们研究的下一阶段，我们旨在了解在基因缺失突变的情况下，导致内皮细胞中TDP-43功能障碍的原因。”Cheemala和康涅狄格大学医学院的生物学家Patrick Murphy及其同事正在寻找可能限制TDP-43功能障碍的其他基因。其中一些可能提供限制或减缓这些疾病进展的新方法。
该团队还在测试TDP-43功能障碍是否可能在内皮细胞和大脑中的其他细胞之间传播。大脑血管与神经元和星形胶质细胞等支持细胞保持着恒定的接触。当TDP-43变得功能失常时，它可能会聚集，这些聚集物可以在细胞之间传播。研究人员已经显示内皮TDP-43功能障碍在疾病早期就发生。这表明异常的TDP-43可能会感染相邻细胞，形成连锁反应。
“通过发现TDP-43是如何变得有害并传播的，我们希望揭示保护大脑、维持血脑屏障以及阻止ALS、额颞叶痴呆和阿尔茨海默病等疾病进展的新方法，”Murphy说。
