解释“好”肠道细菌与类风湿关节炎之间的联系

经过多年追踪小鼠中特殊类型免疫细胞的起源和迁移模式，研究人员在一项新的研究中展示了“好”微生物在肠道中的活性与类风湿性关节炎以及潜在其他自身免疫疾病之间的关联。

科学家们在2016年首次报告，特定的肠道微生物被称为共生细菌，这些细菌不会造成伤害，并且通常有助于宿主健康，促使生产和释放肠道来源的T细胞，从而导致小鼠全身性的自身免疫疾病。自那时以来，研究团队一直致力于解释这些微生物与身体之间通常和谐关系中的这一意外转折。

肠道是这一过程的起点，但整体结果可归因于T细胞的“可塑性”——它们对变化环境（例如我们身体的屏障，肠道）的反应灵活性。

在这种情况下，重新编程的T辅助细胞在保留一些原始特征的同时，采用了新的T辅助细胞类型的特征，使它们“超级强大和有效——如果你正在应对自身免疫疾病，这就是坏消息，” 研究的高级作者、俄亥俄州立大学医学科学院内科、风湿病学和免疫学教授吴欣容表示。

“这真的是第一次证明，T细胞的可塑性，通常发生在肠道中，可以在肠道外部造成这种剧烈的影响，并对自身免疫疾病产生系统性影响。”

吴表示，这些发现可能与人类患者相关：在小鼠的这些异常细胞中检测到的许多基因表达在类风湿关节炎患者的相同细胞中也存在。

这项研究于4月30日发表在《自然免疫学》杂志上。

据估计，全球有1800万人受类风湿性关节炎（RA）影响，这是一种慢性自身免疫疾病，导致全身炎症和关节疼痛。与其他自身免疫疾病一样，RA是由于免疫系统攻击身体的组织和器官引起的。尽管确切原因尚不清楚，遗传和环境暴露（如吸烟和肠道共生细菌的变化，或微生物失调）是其中的一些风险因素。

所述的异常T细胞被称为T滤泡辅助17（T_FH17）细胞——意味着它的功能类似于T_FH细胞，但也显示T辅助17（T_H17）细胞的特征。几项先前的研究已经报道，这种类型细胞的人的等效物存在于自身免疫疾病患者的血液中，并与更严重的症状有关，但对这些细胞的背景了解很少。

吴表示，这些细胞一直是一个难题，因为常规的T_FH细胞预期是不移动的，且只驻留在B细胞滤泡中以帮助B细胞，B细胞是另一种对RA发展至关重要的免疫细胞类型。但不同于常规T_FH细胞，T_FH17细胞也具有T辅助17细胞的迁移能力，后者以快速迁移到感染部位而闻名，在那里它们产生一种名为IL-17的促炎蛋白。

在他们的2016年研究后，吴的实验室现在发现，追溯到派尔斑（小肠淋巴组织）的系统性T_FH细胞由通常无害的微生物，称为分枝丝状细菌诱导，并且富含T_FH17细胞。

更具体地说，命运追踪小鼠模型显示，源自肠道的T辅助17（T_H17）细胞转变为T滤泡辅助细胞，并且分枝丝状细菌增强了细胞的重编程过程。

“关键在于T细胞可塑性仅在非常少见的地方发生，这就是它为何被忽视的原因——它们主要出现在肠道屏障，”吴表示。“而这是身体内少数几个环境可以瞬间改变的地方，因此会发生T细胞可塑性的诱导，以适应不断变化的环境挑战。”

研究团队随后在关节炎小鼠模型中使用荧光标记观测细胞从肠道到全身的移动。

“这就是我们知道它们真的在移动的方式，”吴表示。重要的是，这些细胞还获得了比常规T_FH细胞更强的帮助B细胞的能力。

“这使它们在RA中成为超致病性T_FH细胞，这是一种系统性疾病，因为它们非常灵活，并且能够有效地帮助B细胞，”她说。

为了证明这些异常T_H17衍生的T_FH细胞带来的危害，研究人员比较了只有常规T_FH细胞（对照组）或与约20%的T_H17衍生T_FH细胞混合的常规T_FH细胞注射的遗传易感小鼠模型中的RA发展。

用少量的常规细胞替代这些异常的T_FH细胞，使小鼠的关节肿胀增加了4.8倍，与对照小鼠比较，这一发现令吴和同事感到惊讶。

研究人员还对从RA小鼠模型的肠道中分离的异常T滤泡辅助细胞的基因表达谱进行了测序，发现它们与类风湿关节炎患者血液中循环的T_FH细胞的特征有几处相似，包括肠道特征，暗示人类疾病背后存在类似机制。

“对我来说，这令人兴奋，发现这种跨物种的特征，这表明了这项研究的转化潜力，”吴表示。“我们希望改善患者的健康和生活。未来，随着T_FH17细胞也可在其他类型的自身免疫患者中被发现，例如狼疮患者，如果我们能确认这些异常T_FH细胞不仅是RA的潜在靶点，而且在各种自身免疫疾病中都适用，那将非常有用。”

这项工作得到了国家过敏与传染病研究所和国家心脏、肺和血液研究所的支持。

合著者包括俄亥俄州立大学的Tingting Fan、Chi Tai、Madeline Cutcliffe、Haram Kim、Ye Liu、Jianying Li、Gang Xin、Mollyanna Grashel、Laurie Baert、Chinwe Ekeocha、Paige Vergenes、Judith Lin、Beatriz Hanaoka和Wael Jarjour；亚利桑那大学的Kiah Sleiman和Trevor Tankersley；威尔康奈尔医学院的Svetlana Lima和Randy Longman；犹他大学的Wan-Lin Lo；北京国家老年病中心的Min Wang和Xuan Zhang；哈佛医学院的George Tsokos。