研究人员发现，抑制GSK-3导致轴突运输过程中缺陷减少和神经元细胞死亡减少，而抑制ERK1则导致更多运输问题和更多细胞死亡。
十年前，布法罗大学的研究人员揭示了一个持久的神经科学之谜：突变的亨廷顿蛋白（HTT）究竟是如何导致亨廷顿病的？
他们发现HTT在神经元内部就像一个交通指挥员，协同其他对细胞功能和生存至关重要的蛋白质在神经轴突中移动不同的货物。减少非突变HTT的数量就会产生相当于交通堵塞和路障的神经学后果。
现在，研究人员对能够控制交通指挥HTT的机制有了更多的了解。
他们发现，在亨廷顿病患者的神经元中，两个特定的信号蛋白GSK3ß和ERK1的表达量增加，因此他们在具有突变HTT的果蝇幼虫神经元中阻止了它们的功能。对GSK-3ß的抑制实际上导致轴突运输过程中的缺陷减少和神经元细胞死亡减少，而抑制ERK1则导致运输问题增多和细胞死亡增多。
“基于这些发现，我们提出ERK1可能在亨廷顿病中保护神经元，而GSK3ß可能加剧亨廷顿病，”布法罗大学艺术与科学学院生物科学副教授Shermali Gunawardena博士说。“将来，治疗方法可能能够以不同方式靶向这些信号蛋白——抑制GSK3ß并提升ERK1——以治疗这一严重且致命的神经疾病。”
Gunawardena是详细描述该研究的论文的通讯作者，该论文于4月22日发表在《自然细胞死亡与疾病》上。
两个蛋白，两种相反的效果
当HTT基因突变时，它重复了遗传序列胞嘧啶-腺苷-鸟苷（CAG）太多次。为什么这会减少一个人的身体和精神能力，通常在中年左右开始，仍然不清楚，因为HTT的目的和正常功能尚不完全理解。
在这一难题的一部分中，Gunawardena的团队之前发现HTT通过搭乘特定的细胞货物运输载体称为囊泡，沿轴突高速公路旅行。这些囊泡本身由称为动力蛋白的运动蛋白（如dyneins和kinesins）移动。
“这一次，我们关注的是实际上调节整个复杂运输系统的信号传递者：一组称为激酶的蛋白质，”该研究的第一作者Thomas J. Krzystek说，他于2022年在布法罗大学获得生物科学博士学位，现在是AbbVie的高级科学家。“激酶通过附加分子标签称为磷酸基团对HTT和其他运输组分进行修饰。”
激酶GSK3ß和ERK1引起了团队的注意，因为与正常神经元相比，它们在亨廷顿病神经元中被上调。
为了更好地理解这一点，他们转向果蝇。在患有亨廷顿病的果蝇幼虫中抑制GSK3ß，减少了它们的轴突阻塞和神经元细胞死亡。果蝇的爬行能力也得到了改善。
在之前的一项研究中，他们发现GSK3ß的过量或不足都可能通过不同机制干扰马达，并造成交通阻塞。
“因此，虽然GSK3ß在神经功能中通常发挥积极作用，但在遭遇突变的HTT时，它似乎可能使不良情况恶化，”Gunawardena说。
相反，抑制ERK1（细胞外信号调节激酶的缩写）则增加了轴突阻塞和细胞死亡。
“ERK1的水平对亨廷顿病显然很重要，但它是否实际上调节突变HTT尚不清楚，”Krzystek说。“无论如何，ERK1通路的信号在亨廷顿病的背景下是具有神经保护作用的。”
团队还尝试提高ERK1的水平，发现它减少了交通阻塞和细胞死亡。
“只要不影响ERK1可能参与的其他过程，未来的治疗可能会提高患者的ERK1水平，以减轻他们的神经元细胞死亡，”Gunawardena说。“一旦细胞死亡，就很难采取什么措施，因此我们整个研究都在试图找出导致细胞死亡的关键早期过程以及是否可以阻止这些过程。”
该项工作得到了国家神经疾病和中风研究所（美国国立卫生研究院的一部分）、布法罗大学的Mark Diamond研究基金和Stephanie Niciszewska Mucha基金以及BrightFocus基金会的支持。
该研究的共同作者——所有人都来自布法罗大学——包括生物科学博士生Rasika Rathnayake；生物医学科学雅各布医学院的博士后研究员Gary Iacobucci；本科毕业生Jia Zeng和Jing Zheng以及生物科学副教授Michael C. Yu博士。
