工程一种具有持久粘附力的流感抗体

通过以鼻喷雾的方式投递抗体，保护效果得到了增强，这种喷雾将这些分子散布在整个呼吸道，在光滑的粘液衬里上粘附，以待侵入的病毒颗粒。

这种工程化分子基于免疫球蛋白抗体的IgM版本，这是一种防御感染的通用第一道防线抗体——但是增加了一个附加的结构特征，可以附着在甲型流感表面的一个非常特定的位置上，以中和病毒。

“这是一个更好的平台，配有更好的抗体。如果我们能用这种增强的工程化分子准备呼吸环境，它可以在早期阶段捕获和拦截病毒，”共同第一作者、俄亥俄州立大学兽医生物科学助理教授Kai Xu说。“这将是一种不仅可以用于预防季节性流感的疗法——它在未来也可能用于对抗大流行菌株。”

该研究于4月29日发表在自然通讯上。

甲型流感病毒根据两种主要表面蛋白的特征分为亚型，身如今年在人群中流行的H1N1，以及在流感季节共同流行的较少见的H3N2病毒。

以往的研究表明，针对甲型流感HA蛋白的工程化单克隆IgG抗体在病毒变异逃避后失去效力。

这些抗体模拟适应性免疫系统中成熟的天然流感斗士，附着在表面蛋白的精确部分，禁用病毒与宿主细胞受体结合并进入细胞进行自我复制的能力。但是，一旦病毒弄清楚它们被抗体目标的地方，它们就会突变这些位点，以逃避免疫系统的识别。

Xu和同事们理论上认为，基于IgM同种型构建抗流感抗体——一种以其五聚体形状而闻名的早期第一道免疫反应——特点是拥有更多能够结合HA蛋白的结构位点以及IgG水平的紧密精确目标，会增强抗体的中和能力。

研究小组构建并评估了18种基于已知靶向HA蛋白不同片段的IgG抗体的IgM抗体，最终发现一种在细胞培养研究中对至少流行了50年的H1N1和H3N2流感病毒具有更好中和效果的IgM版本。

“其优点在于我们利用了IgM的多价特性，结合了成熟广泛中和抗体的效能，”Xu说。“多价意味着该分子有多个臂来捕获病毒，因此病毒几乎没有逃逸的机会。

“而且因为IgM是一个大分子，当它结合到病毒表面时，实际上覆盖了整个表面，从而防止受体结合。”

实验表明，即使突变影响了该IgM抗体对特定HA结合位点的强吸引力，抗体的大尺寸和多价性仍然可以帮助它超越病毒的逃逸尝试。

“通过增强其识别突变或分化病毒表面区域的能力，它可以交叉保护不同流感病毒感染，在突变发生后依然有效，”Xu说道。

在小鼠实验中，研究人员通过鼻喷雾给予IgM抗体单剂量，意图在鼻腔和肺部的粘膜表面上放置一层工程化抗体。

“主要目的是在病毒进入宿主细胞前进行拒绝，”Xu说。“粘膜免疫在拦截方面比全身免疫更有效，因此初次感染可以减少或消除。”

研究人员在防护鼻喷雾后施加了致死剂量的H1N1和H3N2流感病毒。与未接受预防治疗的对照动物相比，接受IgM抗体的小鼠结果更佳：没有小鼠因H3N2株生病，大多数小鼠幸存并从H1N1感染中康复。

这些分子在小鼠的粘膜表面上停留了七天，这表明单次喷雾在人体能持续几周。

“该分子的粘附性延长了其保护窗口，这也是此策略的一大优势，”Xu说。

虽然这项工作集中于历史和季节性甲型流感版本，Xu表示，结构生物学家、免疫学家和病毒学家团队将这些发现视为一个原理证明，以帮助建立IgM平台作为针对不同病毒——包括禽流感、甲型流感H5病毒——甚至非病毒疾病如癌症的潜在治疗技术。

Xu与休斯顿大学的Xinli Liu、IGM生物科学公司的Tong-Ming Fu和德克萨斯大学休斯顿健康科学中心的Zhiqiang An共同领导了这项研究。来自这些机构和国家过敏与传染病研究所的其他共同作者也参与了这项研究。

本研究得到了美国国立卫生研究院、IGM生物科学公司和Welch基金会的资助。