我们大脑的功能在很大程度上依赖于神经细胞的表现。这就是为什么它们会定期检查以确保其正常功能——缺陷的细胞成分被标记、处置并回收。这包括线粒体，我们细胞的动力源。线粒体质量控制的损害在帕金森病中发挥着核心作用。
由马尔特·格尔施领导的多特蒙德马克斯·普朗克分子生理学研究所（MPI）的研究小组现已能够阐明与帕金森相关的线粒体蛋白USP30的潜在抑制剂的作用机制，方法是设计嵌合蛋白。这些发现为开发针对帕金森病和其他疾病的创新治疗药物奠定了重要基础。
“无意识的震颤运动，伴随肌肉力量减弱。”这就是英国医生詹姆斯·帕金森首次描述被称为“震颤麻痹”的情况。以他命名的帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大最常见神经退行性疾病。迄今为止，帕金森综合症没有因果治疗——只能治疗症状。这种疾病是由于脑干神经细胞的丧失以及与之相关的神经递质多巴胺的缺乏所导致。目前，对于能够再生缺陷神经细胞的新药物研发寄予了厚望，从而对抗帕金森病中的神经细胞丧失。
细胞动力源的质量控制缺陷
神经细胞死亡的确切原因仍不清楚。然而，有迹象表明，它们的线粒体存在缺陷可能是原因之一。尤其是神经细胞对这些细胞器的需求极高，因为它们需要大量的能量。在健康细胞中，线粒体不断接受质量控制。如果它们失效，就会被蛋白质泛素标记，进行线粒体自噬的细胞降解。然而，最近的研究表明，损坏的线粒体的错误标记阻止了它们的降解。这是由于某些线粒体自噬的关键酶，后者在遗传性帕金森病中病理性地改变。
蛋白质工程揭示作用机制
在线粒体自噬中，一个重要的酶是去泛素化酶（DUB）USP30。它去除有缺陷线粒体上的泛素标记，这些线粒体是注定要被降解的。目前，在临床试验中正在研究一种这种酶的抑制剂，它可能促进线粒体自噬，从而改善神经功能：被认为是治疗帕金森病和慢性肾病的有前途的候选药物。然而，实际上在分子层面上抑制剂如何作用于USP30尚不清楚。“人类蛋白质USP30的一个问题是它很难‘拍摄’——其分子结构难以阐明。但是，如果你想看看抑制剂如何与蛋白质结合，可以使用X射线在晶体中产生所谓的‘衍射图案’。然而，由于USP30非常灵活——可以说它在摄像机前扭动——所以它很难结晶，其高度流动的结构因此不允许获得清晰的图像，”马尔特·格尔施解释道。通过创新的蛋白质工程，格尔施和他的团队现在能够详细了解抑制剂是如何与USP30结合并特定地关闭其活性的。为此，研究小组的博士生纳菲祖尔·卡齐创造了一种类似于传奇米诺陶的嵌合蛋白杂交：他将其他人类去泛素化酶蛋白的相关元素融入USP30，从而生产出一个“适合拍照”的USP30变体。获得的衍射图像显示，抑制剂通过两种方式与USP30相互作用：它结合到了一个以前未知的区域，只有通过抑制剂与蛋白质的相互作用才会打开，同时也结合到了一个同样可以被其他抑制剂访问的热点。
针对神经退行性疾病的创新活性物质
“阐明这一潜在帕金森药物的作用机制不仅有助于进一步开发它，而且为设计针对USP30的新药分子奠定基础，”格尔施说。线粒体自噬和DUB家族的酶在其他疾病中也发挥着重要作用，与免疫系统减弱和肿瘤生长相关。“我们新的嵌合蛋白策略可能会成为针对DUB的新抑制剂开发的真正突破。这将使我们能够解码其他与疾病相关的DUB蛋白的结构及其与分子的复杂关系，开辟开发针对广泛疾病的新特定结合抑制剂的可能性，”马尔特·格尔施展望未来。
