科学家们开发了一种与UBA5相关的皮层类器官模型，揭示了一种可能解决发育缺陷的新方法。
虽然极为罕见，但由UBA5基因突变引发的脑病（影响大脑功能的状况）具有毁灭性的影响，受影响个体达不到许多发育里程碑，并且经历频繁且早发的癫痫发作。圣犹据儿童研究医院的科学家们创建了一种首创的与该疾病相关的皮层类器官模型，研究其如何导致发育缺陷并识别潜在的治疗方法。研究结果今天发表于科学转化医学。
目前，针对UBA5相关脑病的治疗限于缓解症状和管理由该疾病引起的严重肌肉张力和身体能力缺陷。该突变是隐性遗传的，这意味着需要两个突变基因的拷贝才能引发脑病。然而，其中一个拷贝通常是低功能的，这意味着其中一个基因仍然部分起作用。
“如果你查看基因数据库，会发现一些人有两个低功能等位基因，而他们的健康状况非常良好，”圣犹据儿科转化神经科学倡议和细胞与分子生物学系的海瑟·梅福德博士说。“这告诉我们，如果我们能够引导细胞产生足够的那种效果不太好的拷贝，这可能是一种潜在的治疗方法。”
“在模型生物中研究神经发育障碍是具有挑战性的。此外，UBA5相关脑病的遗传背景是一个重要因素，”首作者之前任职于圣犹据儿科转化神经科学倡议和细胞与分子生物学系的海伦·陈博士说。“我们必须使用患者衍生的模型，如类器官，来模拟该疾病并测试拟议的治疗方案。”
梅福德和她的团队利用技术进步创建了一种模型，以帮助他们理解UBA5相关脑病如何导致其症状，从而提供 insights，让医生能够更有效地治疗该疾病。
抑制过的GABA能中间神经元生长失衡信号传导
梅福德的团队使用来自UBA5相关脑病患者的诱导多能干细胞来生长皮层类器官。这些三维细胞培养物模仿大脑区域的组织和发育。通过该模型，研究人员探索了该病的遗传结构，并将其与健康对照模型进行了比较。
类器官在功能上与对照组截然不同。“患者类器官更小，生长更慢，但电活动增加但不够有序，”梅福德说。“这一点至关重要，因为大多数这些患者的癫痫发作很难治疗。”
皮层类器官模型还揭示了发育缺陷，包括抑制性GABA能中间神经元的生长受限。“癫痫的发生是由于神经元兴奋和抑制之间的不平衡。GABA能细胞是抑制性的，这意味着它们可以防止过度活跃，这也可能解释了为何这些患者会发生癫痫，”梅福德说。“这也告诉我们，与其他细胞相比，这些细胞在发育过程中出现了特定的问题。”
基于这些发现，研究人员探索了逆转UBA5突变影响的干预措施。他们发现，通过增强现有部分功能拷贝的UBA5表达，可以逆转突变的影响，显示出一种值得进一步研究的潜在治疗途径。
“我们对我们研究的初步发现感到兴奋，我们将继续使用我们的患者衍生模型来确定治疗的治疗窗口，同时专注于确定最低反应剂量和潜在的递送方法，”陈说。
稀有疾病，包括UBA5相关脑病，由紧密团结且积极的倡导团体所体现。“家庭和倡导团体在研究中至关重要，并且保持高度参与。他们充满希望，但也理解已进行的研究将对未来受影响的个体产生影响，”梅福德表示。“让他们参与其中确实具有重要影响。”
作者和资助
这项研究的其他作者包括基督普·拉弗拉姆、王永东、艾丹·布兰、尼基·科赫勒、雷纳塔·门东萨·莫拉斯、阿西娜·奥尔谢夫斯基、埃迪斯·阿尔曼扎·富特、艾米莉·邦科夫斯基、里查·巴杰派、阿方索·拉瓦多和香德拉·M·普鲁埃特-米勒，均来自圣犹据。
该研究得到了CURE癫痫儿童癫痫奖的支持，该奖由拉伊登科学基金会共同资助；以及美国黎巴嫩叙利亚联合慈善机构（ALSAC），这是圣犹据的筹款和宣传组织。
