FANCX的突变似乎导致了一种致命形式的Fanconi贫血，这一发现阐明了未解释的妊娠损失，并为基因筛查提供了新的途径。
Fanconi贫血是一种侵袭性和危及生命的疾病。大多数患有这种罕见遗传病的个体，其特征是骨髓衰竭和癌症易感性，只有通过骨髓移植和定期癌症筛查才能存活到成年。但一项新的研究表明，Fanconi贫血通路中特定基因的突变导致了一种更为严重的疾病形式——许多携带这种突变的胎儿无法存活到出生。
这项在《临床研究杂志》上发表的严肃发现确认了这一基因为FANCX，并展示了它在DNA修复中的重要性。“令人震惊的是其严重性，”洛克菲勒大学的Agata Smogorzewska（基因组维护实验室负责人）说。“我们看到许多流产，或儿童活得不久，这突显了这个基因及其相关的DNA修复通路对于许多类型干细胞的重要性。”
从患者到通路
Fanconi贫血是由突变引起的，这些突变发生在控制基因组修复过程的基因中，以去除DNA链之间的共价键，称为DNA交联。然而，虽然FANCX基因显然参与了这一修复通路，但这个特定基因在Fanconi贫血患者中似乎从未发生突变。“冷冻电镜结构显示FANCX蛋白与FANCB和FANCL这两个缺陷会导致Fanconi贫血的其他蛋白形成紧密复合体，”Smogorzewska说。“令人惊讶的是，我们不知道有任何Fanconi贫血患者携带FANCX突变。”
随后，纽约的一家族在经历多次流产后，生下了一名具有生命不兼容的发育异常的新生儿，接受了来自西奈山艾坎医学院一组医生-科学家的护理。这些医师科学家进行了血液检测，诊断胎儿和新生儿为Fanconi贫血，纽约大学的未诊断疾病计划通过各种测序技术，包括全外显子组分析，证明了FANCX（当时称为FAAP100）的变化。但这些基因变化与该疾病之间的联系是通过Smogorzewska的实验室与NYU由Gilad Evrony领导的团队、以及由Bruce Gelb和Cassie Mintz领导的西奈山团队之间的合作建立的。研究人员共同确认存在一种之前未知的，由FANCX突变驱动的侵袭性Fanconi贫血形式。测试表明，新生儿缺失了由FANCX生成的蛋白，且新生儿的Fanconi贫血DNA修复通路在没有一个正常拷贝基因的情况下无法执行其职能。
于是，FAAP100正式获得了别名FANCX，标志着它成为目前已知在Fanconi贫血患者中发生突变的23个基因之一。结果将FANCX确立为一种新的Fanconi贫血基因，导致一种异常侵袭性疾病。
“有时你从一个通路开始，在患者中发现突变，但其他时候你从患者开始并定义通路，”Smogorzewska说。“Fanconi贫血通常是后者；大多数Fanconi贫血基因是在研究患者后识别出来的。”
在罕见疾病研究中的合作
Smogorzewska和同事们开始怀疑，Fanconi贫血患者直到现在才未表现出FANCX突变，因为这些突变是如此严重。“没有这种蛋白，胎儿生存的可能性很小，”Smogorzewska说。“如果我们开始在有许多流产的家庭中寻找FANCX突变，我怀疑我们会开始发现更多的携带者父母。”
确实，在印度的卡斯图尔巴医学院的帮助下，团队很快找到了第二个经历过两次流产的家庭。对该家庭突变蛋白的研究揭示了正常功能的缺失。同时，来自德国维尔茨堡大学的Detlev Schindler领导的一组早在四年前就已在从胎儿获取的细胞样本中提出了关于FAAP100突变的初步报告，同样结论是该基因的突变导致了Fanconi贫血。在Fanconi癌症基金会组织的研讨会上发表的报告促成了出版物的协调，Schindler的论文与Smogorzewska及其同事的论文同时在JCI上发表。
“该基金会使得大量重要的Fanconi贫血研究成为可能，”Smogorzewska说。“除了倡导和资助外，研讨会还将家庭、患者、临床医生和研究人员聚集在一起，使我们能够合作、竞争，并在这种情况下共同出版。”
除了确立FANCX作为Fanconi贫血基因并强调这一DNA修复通路的重要性外，这些发现可能帮助携带者父母开始建立家庭。Smogorzewska设想了一个未来，在此期间临床医生在体外受精过程中筛查FANCX突变，仅选择健康胚胎进行植入。“我们或许很快能够帮助携带这些突变的家庭预防未来妊娠中的Fanconi贫血，”Smogorzewska说。“我们现在知道我们在寻找什么。”
