在神经退行性疾病如阿尔茨海默病或帕金森病中，蛋白质在身体细胞中积聚，折叠不正确并团聚形成更大的聚集物。通常，细胞能够自行去除这些聚集物。然而，如果某种酶被阻断，这一清除过程便不再有效。这一新的发现为更好地理解这些过程的分子基础提供了支持。
一种特殊的酶——所谓的泛素选择性展开酶p97/VCP——是细胞清除变形或过量蛋白质时的主要参与者之一。这是新研究的核心发现，研究结果现已发表在期刊自然通讯上。
新的发现为更好地理解众多病理过程奠定了基础。它们清楚地表明，阻断这种酶会导致蛋白质折叠不正确并形成聚集物，这可能在阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病中发挥作用。
由生物化学家亚历山大·布赫伯格教授领导的团队负责这项研究，他是维尔茨堡大学（JMU）生物中心的教授。来自哈佛医学院的贝蒂娜·瓦尔施哈伊德教授和J.韦德·哈珀教授也参与了这项研究。这项研究是研究生培训组2243“理解泛素化：从分子机制到疾病”的一部分。
控制蛋白质质量的复杂系统
大多数生物体的细胞，包括人类，原则上都是微小的蛋白质工厂。新蛋白质不断在其中产生、组装、运输到其他位置并再次被降解。这些过程的良好平衡非常重要，因为即使是微小的变化也可能导致严重的疾病。
“为了防止这种情况的发生，细胞发展出复杂的系统来控制蛋白质质量，”亚历山大·布赫伯格解释道。例如，它们可以在一种被称为聚合体的“笼子”中收集和隔离倾向于聚集的蛋白质。然后，它们将这些笼子及其内容物分解成部分，并通过多种方式降解它们——这一过程在科学术语中被称为聚合体自噬。
“尽管聚合体的形成已经被详细研究，但它们的蛋白质成分和降解途径至今尚未得到充分表征，”这位生物化学家表示。最近发布的研究改变了这一点。布赫伯格及其团队证明，聚合体的分解需要多个参与者。其中最重要的证明是泛素选择性展开酶p97/VCP。
实验表明，如果研究人员事先阻断了p97/VCP，聚合体将不再解聚和被破坏。“这表明p97/VCP在清除聚合体中的关键功能是将其分解为更小的成分，”该小组总结道。
众多疾病的潜在触发因素
这些结果在生物医学上具有多个方面的相关性：一方面，p97/VCP酶的突变导致神经肌肉退行性疾病，如某些形式的痴呆和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。另一方面，帕金森病也可能是细胞内降解过程受到干扰的结果。
帕金森病的一个特征是所谓的路易小体。这些是神经细胞内部的圆形包涵物，包含有害蛋白质沉积，干扰大脑神经细胞的代谢。它们也可能是已经退化而不再被细胞降解的聚合体。
因此，研究小组得出结论：“我们的发现表明，p97/VCP酶中的突变干扰聚合体的降解。这可能促进路易小体的形成以及神经肌肉退行性疾病的发展。”
