在许多神经退行性疾病中，蛋白质错误折叠并聚集在脑组织中。科学家们开发了一种由肽和植物中自然存在的糖组成的新疗法。这些治疗分子自组装成纳米纤维，结合到杀死神经元的蛋白质上。现在被困住的有毒蛋白质无法进入神经元，而是无害地降解。
西北大学的科学家们开发了一种新方法，直接对抗阿尔茨海默病和腊样肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的进展。
在这些毁灭性的疾病中，蛋白质错误折叠并聚集在脑细胞周围，最终导致细胞死亡。这种创新的新治疗方法有效地在蛋白质聚集成能够渗透神经元的有毒结构之前将其捕捉住。被困的蛋白质随后无害地在体内降解。
这种“清理”策略显著提高了实验室培养的人类神经元在疾病引起的蛋白质压力下的存活率。
该研究被指定为ACS编辑推荐文章，于5月14日发表在《美国化学学会杂志》上。
“我们的研究突显了分子工程纳米材料在解决神经退行性疾病根本原因方面的激动人心的潜力，”西北大学的高级作者塞缪尔·I·斯图普说。“在许多这些疾病中，蛋白质失去功能折叠结构并聚集成进入神经元的破坏性纤维，并对其产生高度毒性。
“通过捕捉错误折叠的蛋白质，我们的治疗在早期抑制了这些纤维的形成。早期、较短的淀粉样纤维被认为是最具毒性的结构，能够渗透神经元。通过进一步的工作，我们认为这可能显著延缓疾病的进展。”
斯图普是再生医学的先驱，担任西北大学材料科学与工程、化学、医学和生物医学工程的受托委员会教授，在麦考密克工程学院、温伯格艺术与科学学院和费恩伯格医学院都有任职。他还是再生纳米医学中心（CRN）的创始主任。斯图普实验室的博士候选人高子俊是论文的第一作者。
斯图普团队领导了新治疗材料的开发和表征。共同通讯作者扎伊达·阿尔瓦雷斯——西班牙加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）的研究员、斯图普实验室的前博士后以及当前的CRN访问学者——负责在人类神经元中测试这些疗法。
一种糖衣溶液
根据世界卫生组织的统计，全世界多达5000万人可能患有神经退行性疾病。大多数这些疾病的特征是脑内错误折叠蛋白质的积累，导致神经元逐渐丧失。尽管目前的治疗提供的缓解有限，但对新疗法的迫切需求依然存在。
为了应对这一挑战，研究人员转向了一类肽类两亲分子，这类分子由斯图普实验室首创，包含经过改良的氨基酸链。肽类两亲分子已被用于包括semaglutide（Ozempic）在内的知名药物。事实上，西北大学的研究人员在2012年开发了一种类似的分子，促进了胰岛素的产生。
“基于肽的药物的优势在于它们会降解为营养物质，”斯图普说。“这种新治疗概念中的分子会分解为无害的脂质、氨基酸和糖。这意味着副作用更少。”
多年来，斯图普的研究小组为不同的治疗目的设计了许多基于肽的材料。为了开发一种用于治疗神经退行性疾病的肽类两亲分子，他的团队添加了一种额外成分：一种叫做对梭糖的天然糖。
“对梭糖天然存在于植物、真菌和昆虫中，”高子俊说。“它保护它们免受温度变化，特别是脱水和冻害。其他研究发现，对梭糖可以保护许多生物大分子，包括蛋白质。因此，我们想看看我们是否可以用它来稳定错误折叠的蛋白质。”
不稳定是关键
当加入水中时，肽类两亲分子自组装成涂有对梭糖的纳米纤维。令人惊讶的是，对梭糖使纳米纤维不稳定。尽管这似乎反直觉，但这种降低的稳定性展现出有利效果。
单独来说，纳米纤维强大且有序——并且抗拒重新排列其结构。这使得其他分子，如错误折叠的蛋白质，更难以嵌入纤维中。另一方面，不那么稳定的纤维则变得更具动态性——更有可能发现并与有毒蛋白质相互作用。
“不稳定的分子聚合物是非常反应的，”斯图普说。“它们希望与其他分子相互作用并结合。如果纳米纤维是稳定的，它们会幸福地忽略周围的一切。”
在寻找稳定性时，纳米纤维与淀粉样-β蛋白结合，这是一种与阿尔茨海默病相关的关键罪魁祸首。但纳米纤维并不仅仅阻止淀粉样-β蛋白聚集在一起。纳米纤维完全将这些蛋白质纳入其自身的纤维结构中——将它们永久地困在稳定的纤维中。
“然后，它就不再是肽类两亲分子纤维了，”斯图普说。“而是一个由肽类两亲分子和淀粉样-β蛋白组成的新杂交结构。这意味着那些本应形成淀粉样纤维的可怕淀粉样-β蛋白被困住了。它们再也无法渗透神经元并杀死它们。这就像是一个清理队伍，负责清除错误折叠的蛋白质。
“这是一种新的机制，旨在在早期阶段应对神经退行性疾病的进展，例如阿尔茨海默病。目前的疗法依赖于针对形成良好的淀粉样纤维的抗体的生产。”
提高神经元的存活率
为了评估这种新方法的治疗潜力，科学家们使用来源于干细胞的人类神经元进行实验室测试。结果显示，涂有对梭糖的纳米纤维在暴露于有毒的淀粉样-β蛋白时显著提高了运动神经元和皮层神经元的存活率。
斯图普表示，使用不稳定的纳米纤维捕捉蛋白质的新方法为开发阿尔茨海默病、ALS和其他神经退行性疾病的新有效疗法提供了有希望的途径。就像癌症治疗结合多种疗法——如化疗和手术，或激素治疗和放疗——斯图普表示，纳米治疗可能在与其他治疗结合使用时最为有效。
“我们的治疗可能在早期阶段最有效——在聚集的蛋白质进入细胞之前，”斯图普说。“但在早期阶段诊断这些疾病是具有挑战性的。所以，它可以与针对疾病晚期症状的治疗结合使用。那时，它就可以形成双重攻击。”
该研究得到了再生纳米医学中心、生命过程化学研究所、西班牙科学部、国立卫生研究院的国立老龄化研究所和欧洲联盟的下一代EU的支持。
