新的研究表明，经过特殊工程处理的细菌通过口服方式可以作为疫苗和抗病毒疗法的输送系统。
新的研究来自辛辛那提大学，展示了经过特殊工程处理的细菌如何通过口服方式作为抗病毒疗法和疫苗的输送系统。
这项研究由纳林卡恩·科塔吉里博士领导，最近发表在《肠道微生物》期刊上。
**研究背景**
科塔吉里的实验室专注于工程化益生菌，以实现各种功能，从打破癌症的防御到成像和诊断肺部感染。
几年前，团队询问是否可以使用以大肠杆菌Nissle 1917为基础的相同底盘，直接将抗病毒治疗剂或疫苗抗原运送到肠道，这是病毒进入的一个主要通道。团队将COVID-19病毒（SARS-CoV-2）作为概念验证研究的重点。
科塔吉里说：“口服给药让我们能够靶向病原体首次占领的粘膜表面，同时避免了针头和冷链物流。”
**疫苗平台**
大多数经过工程处理的细菌将其治疗货物保持在细胞内，但疫苗在抗原呈现给免疫系统时效果最佳。因此，UC团队在细菌表面展示了病毒蛋白，并利用外膜囊泡（OMVs）——细菌自然释放的纳米级球体——作为自驱动的输送载体。一旦释放，OMVs会穿过肠道上皮，进入血液循环，将其有效载荷分配到远处的组织。
科塔吉里实验室的研究科学家尼廷·S·卡姆布尔博士系统性筛选锚定基序和表达盒，以优化益生菌表面的抗原密度。针对疫苗版本，细菌被设计为表达导致COVID-19的病毒表面的刺突蛋白。这种相同的刺突蛋白目前通过mRNA COVID-19疫苗传递。
科塔吉里表示，现有疫苗在提供所谓的全身免疫方面是安全有效的，因为抗体在血液中在全身流动。但是，病毒通常通过肠道系统、肺部和其他器官的粘膜内层进入身体，这些都是可以靶向提供粘膜免疫的通道。
在临床前动物研究中，两剂口服方案产生的血液（全身）抗体水平可与肌肉内注射的mRNA疫苗相媲美。值得注意的是，它在肠道和气道中产生了显著更高水平的分泌免疫球蛋白A（IgA）——粘膜免疫的基础抗体，被认为对在进入点堵塞感染至关重要。
**治疗平台**
虽然疫苗在一个人感染病毒之前给药，抗病毒疗法如单克隆抗体是在感染后作为治疗给药。
团队开发了另一种经过工程处理的大肠杆菌Nissle 1917，以在表面展示治疗蛋白。为了创建一种暴露后治疗，团队编码了抗刺突纳米抗体：这些抗体的体积是常规单克隆抗体的十分之一。
尽管完整的病毒挑战研究正在进行中，从工程细菌释放的纳米抗体进入了血液循环，可能是通过OMVs来促进的，并在肺部组织中积累，在体外试验中中和了SARS-CoV-2。
卡姆布尔说：”这种方法的独特之处在于使用OMVs作为天然的邮递员，能够高效地包装和输送这些治疗分子到其目标。””OMVs可以与宿主细胞融合，并提供浓缩的治疗蛋白有效载荷，使其非常适合粘膜输送。”
目前的静脉输注通常提供更多的单克隆抗体，但由于益生菌可以在肠道中生存几天或几周，因此提供了一种自我更新和持续的抗病毒分子储存。
**下一步**
现在团队已经优化了细菌以实现这个目的，科塔吉里已经发现了快速适应这一平台的机会，以开发针对常见病毒（如流感和诺如病毒）的口服疫苗和疗法。
他说：“所有这些优化对我们证明这是一个我们可以继续推进的平台是必要的。如果你有抗病毒的纳米抗体或抗原，我们可以将其插入到我们的构建中。”
临床试验将验证这一新工程细菌针对其他病毒的输送系统的安全性和有效性。但科塔吉里表示，到目前为止，工程细菌已被发现是安全的，不会在动物模型中产生任何不利的免疫反应或副作用。此外，这种细菌的母株作为益生菌使用了数十年，安全性也得到了验证。
他说：“未来，也许我们可以整合这两种成分，使同一细菌同时具备疫苗和纳米抗体疗法的成分。但是共同的关键是细菌，它具备了口服疫苗和疗法的多功能性。”
**其他合著者包括：辛杜·托马斯、图沙尔·马达安、纳迪亚·艾赫萨尼、萨基布·桑杰、基尔斯滕·塔克、亚历克西斯·穆胡穆尔和萨拉·昆克勒。卡姆布尔和科塔吉里已向美国专利商标局提交与此工作相关的专利申请。所有其他作者声明没有竞争利益。**
**这项工作得到了NIH: R01HL168588, R01CA279962; CDMRP: ME200246; 辛辛那提大学研究办公室和药学院的资助支持。**
