癌细胞对压力的响应表现出更大的多样性。影响DNA复制的药物或导致直接DNA损伤的辐射，会在多个细胞世代中产生越来越多样化的后代。这增加了肿瘤的遗传复杂性，并促进了对治疗的抵抗力的发展。苏黎世大学（UZH）的研究人员现在已经研究了细胞多样性的实时出现。
癌细胞对压力的响应表现出更大的多样性。影响DNA复制的药物或导致直接DNA损伤的辐射，会在多个细胞世代中产生越来越多样化的后代。这增加了肿瘤的遗传复杂性，并促进了对治疗的抵抗力的发展。苏黎世大学（UZH）的研究人员现在已经研究了细胞多样性的实时出现。
细胞是生命的最小单位。但即使在同一组织或器官中，它们也并非完全相同。在细胞增殖过程中，新变异不断产生。虽然遗传突变改变DNA序列，但表观遗传变化会影响基因活动。由此产生的细胞多样性是双刃剑：一方面，异质性有助于发展和适应压力；另一方面，它可能导致癌症等疾病或降低治疗的有效性。
实时跟踪癌细胞发展
在细胞中，这些基因组和表观遗传控制的差异是如何产生的，以及它们是如何传递给下一代和下一代细胞的，这尚未得到详细研究。现在，苏黎世大学的研究人员设计了一种方法，允许他们在显微镜下实时跟踪细胞的发展以及细胞异质性如何在多个细胞世代中产生。
通过CRISPR基因组编辑，他们分别在两个蛋白质上附加了荧光标记：一个用于跟踪DNA复制过程，一个用于标记获得的DNA损伤。“这使我们能够监测癌细胞在多个细胞世代中如何对不同的压力因素作出反应，以及这如何增加细胞群体内的异质性，”苏黎世大学分子疾病机制系的博士生和研究的共同第一作者梅鲁拉·斯图特（Merula Stout）说。
子细胞在压力后显著变异
除了在显微镜下的实时测量外，研究人员还检查了各种终点，例如子细胞和孙细胞中不同压力信号的强度。然后，他们将这些测量结果叠加到同一细胞的观察发展轨迹上。“通过这样的细胞家谱分析，我们能够显示出如果母细胞暴露于压力，子细胞在细胞分裂后不再同步行为，”斯图特说。
根据研究人员的说法，显著差异出现在DNA复制的开始和持续时间，以及调节细胞周期的蛋白质的产生。这些差异在下一个细胞世代中持续存在，从而增加了细胞群体中的异质性。因此，DNA损伤和压力不仅有短期后果，还有对细胞多样性的长期影响。
多重基因组拷贝促进治疗抵抗
计算机辅助的细胞追踪还提供了关于细胞中多倍体如何产生的直接见解。在这个过程中，癌细胞获得多个基因组的拷贝。这反过来又增加了遗传复杂性，使细胞能够更快地适应并开发出对药物的耐药机制。
实时和最终测量的结合显示，不同的多倍体路径对基因组的稳定性有不同影响，从而影响细胞的适应能力。“我们现在对多拷贝基因组细胞的发展有了更好的理解。我们的发现可能用于调节多倍体发生的方式，更好地定制治疗，”苏黎世大学的博士后和共同第一作者安德烈亚斯·帕纳戈普洛斯（Andreas Panagopoulos）说。
只是冰山一角
这项研究首次详细表明了不同机制如何影响多个细胞世代之间的遗传稳定性，并增加个体细胞之间的异质性。由苏黎世大学教授马蒂亚斯·阿尔特迈耶（Matthias Altmeyer）领导的研究团队旨在进一步开发和自动化该方法，与苏黎世大学的技术平台合作。“对于主要关注单细胞和复杂异质性分析而非平均效应的研究问题，需要获得大量高通量数据，分析这些数据可能会受益于人工智能的帮助。我们很可能现在只看到冰山一角，”阿尔特迈耶小组长说。
