研究人员开发了一种血管化的胰腺激素分泌细胞类器官模型。这个进展承诺改善糖尿病研究和基于细胞的治疗。
由马伊克·桑德（Maike Sander）教授领导的研究团队，作为马克斯·德尔布吕克中心的科学主任，首次开发出一种具有集成血管的源自人类多能干细胞的胰腺小岛（SC-islets）类器官模型。这一进展在《发育细胞》（Developmental Cell）上发表，承诺改善糖尿病研究和基于细胞的治疗。
一个由马克斯·德尔布吕克中心科学主任马伊克·桑德教授领导的国际研究团队首次开发出一种具有集成血管的人类多能干细胞衍生胰腺小岛（SC-islets）类器官模型。小岛是胰腺中的细胞簇，包含多种类型的激素分泌细胞，包括分泌胰岛素的β细胞。位于加州大学圣迭戈分校的桑德实验室的研究人员发现，带有血管的SC小岛类器官包含更多的成熟β细胞，并且分泌的胰岛素比非血管化的同类产品要多。血管化的类器官更接近体内的小岛细胞。该研究发表于《发育细胞》。
桑德表示：“我们的结果突显了血管网络在支持胰腺小岛细胞功能中的重要性。这一模型使我们更接近复制胰腺的自然环境，这对于研究糖尿病和开发新疗法至关重要。”
工程化血管化的干细胞小岛
SC小岛细胞类器官——这些微型器官镜像了体外的胰岛素分泌细胞簇——被广泛用于研究糖尿病和其他胰腺内分泌疾病。但桑德表示，这些类器官中的β细胞通常是不成熟的，使它们在体内环境中的模型效果不佳。尽管已经开发出几种方法来促进β细胞成熟，但其效果有限，她补充道。
为了更好地模拟体内环境，研究人员在源自干细胞的胰岛小岛类器官中添加了人类内皮细胞，这些细胞衬托在血管内壁，以及有助于形成结缔组织的成纤维细胞。研究团队尝试了不同的细胞培养基，直到找到一种有效的组合。细胞不仅存活，还成熟并形成了一种包裹并渗透到SC小岛中的管状血管网络。
桑德说：“我们的突破在于设计出这个配方。这花费了团队五年的时间进行各种条件的实验，涉及到一支专注于干细胞生物学和生物工程的团队。”
血管化的干细胞小岛类器官更加成熟
当研究人员将血管化的类器官与非血管化的类器官进行比较时，他们发现前者在暴露于高水平葡萄糖时分泌了更多的胰岛素。“不成熟的β细胞对葡萄糖反应不佳。这告诉我们，血管化模型中包含了更多成熟细胞，”桑德说。
接下来，研究人员想探索血管如何具体帮助类器官成熟。他们发现两个关键机制：内皮细胞和成纤维细胞有助于形成细胞表面的细胞外基质——一张蛋白质和碳水化合物的网。基质的形成本身就是一个信号，提示细胞成熟。其次，内皮细胞分泌骨形态发生蛋白（BMP），从而刺激β细胞成熟。
认识到机械力也刺激胰岛素分泌，研究团队将类器官整合到微流控装置中，允许营养培养基直接通过其血管网络泵送。他们发现成熟的β细胞的比例进一步增加。
桑德说：“我们发现了一个梯度。非血管化类器官中有最多的不成熟细胞，通过血管化的过程有更多细胞成熟，通过血管中的营养流动进一步增加。一个紧密复制体内生理的胰腺小岛人类细胞模型为研究糖尿病的潜在机制开辟了新的途径。”
最后，研究人员表明，血管化的SC小岛在体内也分泌了更多胰岛素。移植了非血管化SC小岛的糖尿病小鼠的表现较差，而移植了血管化SC小岛细胞的小鼠则表现良好，有些小鼠在移植19周后没有显示出疾病的迹象。这项研究支持了其他研究的发现，即预血管化改善了移植SC小岛的功能。
研究1型糖尿病的更好模型
桑德现在计划使用血管化SC小岛类器官模型来研究1型糖尿病。1型糖尿病是由免疫细胞攻击和破坏胰腺中的β细胞引起的——与2型糖尿病不同，后者是随着时间的推移胰腺产生的胰岛素减少，身体细胞对胰岛素的作用变得抵抗。
她和马克斯·德尔布吕克中心的团队正在从1型糖尿病患者的细胞中培养血管化的类器官。他们将类器官转移到微流控芯片上，并添加患者的免疫细胞。桑德解释道：“我们想了解免疫细胞如何破坏β细胞。我们的方法提供了一个更真实的胰岛细胞功能模型，并可能有助于未来开发更好的治疗方法。”
