蛋白质通过与其他分子相互作用时改变形状来催化生命。从而引发肌肉抽动、感知光线或从食物中提取一些能量。工程化变形蛋白的能力为医学、农业及其他领域开辟了新的途径。
工程化变形蛋白的能力为医学、农业及其他领域开辟了新的途径。
蛋白质通过与其他分子相互作用时改变形状来催化生命。从而引发肌肉抽动、感知光线或从食物中提取一些能量。
但这种关键能力却一直让日益增长的人工智能增强蛋白工程领域感到困惑。
现在，加州大学旧金山分校的研究人员已经证明，可以制造出像自然界中那样移动和改变形状的新蛋白。这种能力将帮助科学家以强大的新方法工程化蛋白，以治疗疾病、清理污染和提高作物产量。
“这项研究是通往生物医学之外，进而拓展到农业和环境的第一步，”生物工程教授、该研究的高级作者坦雅·科尔特梅博士表示，该研究于5月22日在《科学》杂志上发表。
该研究得到了美国国立卫生研究院的支持。
自1980年代以来，科学家们一直在工程化刚性蛋白——无法移动或改变形状的蛋白。这些蛋白最初用于商业产品，如清洁剂。更近期，它们被用来生产畅销药物，如人工胰岛素、GLP-1减肥药和治疗癌症及炎症的抗体。
虽然很重要，这些不可移动的分子无法与能够以复杂方式旋转、扭动和形变然后恢复到原始形状的蛋白质的潜力相匹敌，科尔特梅说，她也是Chan-Zuckerberg BioHub旧金山的研究员。
她表示，医疗用途上需要模仿的最重要蛋白是那些调节代谢、细胞分裂及其他基本生命功能的蛋白。这些强大的蛋白几乎是每三种FDA批准药物中的一种的目标。它们通过从一种形状变成另一种形状再回到原来的形状，像开关那样促进细胞内或细胞间的交流。
一个压倒性的问题
设计如此稳定而又动态的形状需要计算能力和人工智能，而这些技术在几年前尚不存在。
挑战巨大，因此科尔特梅和研究生艾米·郭从一些小事入手：赋予一个简单的天然蛋白以新的移动方式。郭在其中一部分蛋白上做了改进，使其可以摆动，从而能够结合钙，钙是蛋白质改变形状的一种常见方式。
“我们希望设计出一种可以广泛应用的方法，因此我们专注于创造一个可以移动的部分，实现许多天然蛋白的功能，”她说。“希望这种运动也可以添加到静态的人工蛋白上，以扩展它们的功能。”
郭的下一步是生成一个包含数千种可能形状的虚拟库，蛋白可能采用这些形状。她选择了两种稳定的形状：一种可以结合钙，另一种不能。
然后，她聚焦于虚拟蛋白的特定区域，观察其中原子的相互作用。这个工作在疫情前就已经开始，在人工智能程序AlphaFold2可用后加速进行了。郭利用它使可移动部分旋转以捕获钙，然后再松开。
检验结果的时刻到来了，研究人员在计算机模拟中测试了他们的模型。他们与加州大学旧金山分校的药物化学家马克·凯利博士合作，后者使用核磁共振可视化蛋白质中的原子。
“我惊讶地发现模拟结果显示它的工作方式正如我们预期的那样，”郭说。“这让我更有信心，我们真的做到了。”
在医学领域，工程化的可移动蛋白可以用于生物传感器，这些传感器会对疾病信号的变化作出反应，从而触发警报。或者它们可以作为根据个人独特的身体化学定制的药用蛋白。
变形蛋白也可以被设计用于降解塑料或帮助植物抵御气候相关的压力，如干旱或害虫。它们甚至可以用于制造能够自我修复裂缝的金属。
“可能性真的是无穷无尽的，”郭说。
