研究人员发现超过300个肝脏基因受昼夜节律的调控。这种节律可以影响药物的可用性以及身体代谢药物的有效性。麻省理工学院（MIT）的一项最新研究表明，在一天中的不同时间给药可能会极大地影响肝脏中的药物代谢。
研究人员利用从人类供体细胞培养的微型实验室肝脏，观察到许多负责药物代谢的基因受到昼夜节律的调节。这些变化可以影响药物的可用性以及身体分解药物的效率。药物在体内代谢的过程可以细分，发现酶如扑热息痛（泰诺）在一天中特定时间更为丰富。研究发现超过300个在昼夜节律上运作的肝脏基因，其中许多与药物代谢以及炎症等其他功能有关。通过分析这些节律，研究人员能够改善现有药物的剂量安排。桑吉塔·巴提亚（Sangeeta Bhatia），约翰与多罗的教授，建议这种方法可以用来优化已批准药物的疗效并最小化其毒性。今天发表在《科学进展》上的新研究作者是巴提亚。她是麻省理工学院科赫综合癌症研究所和医学工程与科学研究所（IMES）的成员。研究还发现，肝脏在昼夜周期的特定时刻更容易受到诸如疟疾等感染的影响，此时产生的炎症蛋白较少。IMES的研究科学家桑德拉·马奇（Sandra March）是该论文的主要作者。MIT的健康科学与技术及电气工程与计算机科学的西尔斯·威尔逊教授发现代谢周期发挥了重要作用。
据认为，大约50％的人类基因运作于昼夜节律之上，其中大量基因在肝脏中活跃。然而，由于小鼠与人类基因之间的差异，研究昼夜节律对肝脏功能的影响一直具有挑战性，这使得无法使用小鼠模型进行研究。
巴提亚的团队之前开发了一种利用人类供体肝细胞（肝细胞）培养微型肝脏的方法。在此研究项目中，他们旨在确定这些工程肝脏是否具有自身的昼夜节律。
他们与查尔（Charl）合作进行这项研究。洛克菲勒大学的赖斯（Rice）团队发现特定条件可以促进一种名为Bmal1的钟基因的日常表达。该基因负责控制许多其他基因的有节奏表达，并使肝细胞建立同步的每日节律。研究人员随后监测这些细胞在48小时内每三小时的基因表达，最终识别出超过300个展示有节奏表达模式的基因。
这些基因大致分为两组——约70％的基因在同一时间达到峰值表达水平，而余下的30％在其他基因达到最高水平时其表达水平最低。研究中涉及的基因参与药物代谢、葡萄糖和脂质代谢以及不同免疫过程等各种功能。工程肝脏能够建立昼夜周期，使研究人员能够调查这些周期如何影响肝脏功能。具体来说，研究人员研究了所给药物的时间如何影响药物代谢，通过研究对乙酰氨基酚（扑热息痛）和用于治疗高胆固醇的阿托伐他汀。扑热息痛在肝脏代谢过程中，有一小部分转化为一种名为NAPQI的毒性副产品。研究人员发现，NAPQI的产生量在一天中有所波动。根据给药时的不同，NAPQI的产生量可能波动多达50％。此外，阿托伐他汀在一天的特定时间也会导致毒性增加。
这两种药物均部分由一种名为CYP3A4的酶代谢，该酶在昼夜周期上运作。CYP3A4在处理约一半的所有药物中发挥作用，这促使研究人员计划在他们的肝脏模型中对这些药物进行更多测试。“对于这一组药物，确定最佳给药时间将有助于实现最大疗效，同时最小化潜在副作用，”马奇表示。
麻省理工学院的研究人员目前正在与其他机构合作研究他们认为可能受昼夜节律影响的癌症药物，并希望探讨这是否也适用于疼痛管理药物。
对感染的脆弱性
许多表现出昼夜节律模式的肝脏基因参与免疫反应，如炎症，所以研究人员询问这种变化是否会影响对感染的易感性。为了解决这一问题，他们在一天中的不同时间将改造过的肝脏暴露于导致疟疾的寄生虫——恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）。
研究表明，暴露发生的时间影响肝脏感染的可能性。这是由于干扰素刺激基因的表达差异，这些基因在抑制感染方面发挥作用。
首席研究员巴提亚解释说：“在一天中特定时间的炎症信号更强，这使得像肝炎病毒或导致疟疾的寄生虫更容易在肝脏中定殖。”
研究建议，肝脏对感染的反应可能在昼夜周期中变化。餐后，肝脏通常接触大量微生物，这些微生物可能引起炎症，无论它们是否真的有害。
巴提亚的实验室目前正在利用这些周期研究在工程肝脏中通常难以建立的感染，如由其他寄生虫引起的疟疾感染。
“这是该领域的一个重要进展，因为简单地建立系统并选择正确的感染时间可以将我们的培养感染率提高25％，使药物筛选变得可行，”马奇表示该研究获得了麻省理工学院国际科学与技术计划、MIT-法国计划、美国国家癌症研究所的科赫研究所支持（核心）资助、法国卫生与医学研究院和法国国家研究署的资助。
