前列腺癌侵袭性的早期驱动因素

“那些失去对雄激素受体依赖的前列腺肿瘤患者预后不良。我们的结果暗示了针对经历这种变化的患者的一种治疗方法，” 研究的高级作者朱希·阿伦卡尔（Joshi J. Alumkal）医学博士说，他是密歇根大学罗格尔癌症中心的维查家族肿瘤学教授。

这项工作推动了早期研究的进展，早期研究发现前列腺癌细胞经历一种称为谱系可塑性的过程，在该过程中，它们对雄激素受体的靶向产生了抵抗，雄激素受体是前列腺癌中的一个关键靶标。从对雄激素受体的依赖转变是一个连续过程，癌细胞从典型的依赖雄激素受体的前列腺癌转变为替代身份。

在这项新的研究中，由段致博士领导，并发表在《临床研究杂志》上，团队研究了哪些因素可能导致这种转变发生。他们确定了基因PROX1，该基因在正常细胞和癌细胞中都发挥着指示细胞身份的作用。研究团队发现，随着前列腺癌细胞向替代身份转变，PROX1的表达水平显著提高。

他们通过检查经历谱系可塑性的患者肿瘤活检开始研究PROX1。PROX1是上调程度最高的基因。通过对数百个在谱系可塑性连续体上的患者肿瘤进行检查，他们确认PROX1是谱系可塑性的早期标志。实际上，他们发现具有低雄激素受体活性的肿瘤（称为双阴性前列腺癌）以及完全失去雄激素受体表达的肿瘤（称为神经内分泌前列腺癌）均启动了PROX1的表达。

在额外的实验中，团队显示PROX1的表达与前列腺癌患者肿瘤数据集中雄激素受体的表达呈负相关。将PROX1添加到前列腺癌细胞中也关闭了雄激素受体。

“我们认为PROX1在调节雄激素受体。这可能是为什么当肿瘤经历谱系可塑性，并且偏离典型腺体前列腺癌身份时，雄激素受体被关闭的一个解释，”阿伦卡尔说。

接下来，团队通过遗传方法消除了双阴性前列腺癌和神经内分泌前列腺癌细胞中PROX1的表达。这些细胞随即停止生长并开始死亡，这表明靶向PROX1可能是控制这些肿瘤的有效方式。

一个挑战是，PROX1是一种转录因子，这意味着其功能是开启基因，而这种类型的蛋白质通常很难用药物靶向。为了寻找变通方法，团队转向PROX1结合的蛋白质。

“我们检查了与PROX1结合的蛋白质。在顶级合作伙伴中，有组蛋白去乙酰化酶（HDACs）。我们认为这是一种关联的罪魁祸首。我们假设HDACs可能与PROX1合作，靶向HDACs可能就像靶向PROX1，”阿伦卡尔说。

HDACs已知在癌症中发挥作用，而且几种HDAC抑制剂已被美国食品药品监督管理局批准用于其他癌症而非前列腺癌。

研究团队发现，表达PROX1的前列腺癌细胞对HDAC抑制剂非常敏感，这些药物的治疗消耗了PROX1蛋白。随着PROX1表达的减少，肿瘤细胞死亡。其影响与团队从细胞中基因移除PROX1时的影响相似。

“我们的研究表明，PROX1是从雄激素受体依赖向外发展的重要早期驱动力。HDAC抑制剂可以阻断PROX1，并减少已转变远离雄激素受体依赖性侵袭性前列腺肿瘤模型的生存。我们的结果表明，这类药物应优先在具有侵袭性前列腺癌亚型的患者临床试验中使用，因为这些患者的治疗选择非常有限，”阿伦卡尔说。

其他作者：施明辰、安巴拉苏·库马拉斯瓦米、林东、德鲁夫·科克哈尼、王勇、张超、菲安娜·弗洛雷斯、埃娃·罗丹斯基、奥利维亚·斯威姆、威廉·K·斯托克、汉娜·贝克、拉迪卡·A·帕特尔、埃罗尔坎·萨亚尔、布赖恩·P·汉拉特、雪辉、董鑫、梅瑞莎·R·梅林、宛仁生、大卫·A·奎格利、马丁·肖斯特罗姆、华雅梅、赵发明、夏正、程思远、于秀萍、冯飞力、张丽、拉胡尔·阿格瓦尔、埃里克·J·斯莫尔、维斯韦斯瓦兰·拉维库马尔、阿文德·拉奥、卡兰·贝迪、约翰·K·李、科尔姆·莫里西、伊尔莎·科尔曼、彼得·S·尼尔森、埃娃·科里、亚伦·乌达格、瑞安·瑞伯尼克、马尔钦·P·切斯利克、阿鲁尔·M·奇奈扬、乔尔·A·耶茨、迈克尔·C·哈夫纳、王宇卓

这项工作的资金来自于国家卫生研究院的资助 CA251245、CA282005、CA186786、P30CA046592、T90DE030859、GM147365、CA214955-01A1、CA274336、P50CA97186、CA163227；美国国防部的资助 W81XWH-22-1-0833、HT94252410252、W81XWH2110539；癌症研究联合所、前列腺癌基金会、加拿大健康研究院、特里·福克斯研究所、加拿大癌症协会、不列颠哥伦比亚癌症基金会、史密斯家族学者奖、谢泼德家族基金会、贝尼奥夫前列腺癌研究倡议、银家族创新基金、国家科学基金会资助2152776、前列腺癌研究所