一项由匹兹堡大学和UPMC希尔曼癌症中心科学家进行的最新研究表明，一种被称为PARP1的酶在修复端粒中起着重要作用，端粒是保护染色体末端的DNA序列。该研究表明，干扰这一过程可能导致端粒缩短和基因组不稳定，可能会导致癌症的发展。研究的重点是基因组监测，这涉及检测DNA中的断裂或损伤，并将一种名为ADP-核糖的分子添加到特定蛋白质上。这作为信号吸引其他可以修复损伤的蛋白质。最近的研究结果已发表在《自然结构与分子生物学》上，表明PARP1在端粒DNA修复中也发挥作用。这一发现为理解和增强针对PARP1的癌症治疗提供了新的可能性。匹兹堡大学分子药理学副教授、UP研究员罗德里克·奥沙利文博士表示，之前认为DNA上的ADP-核糖化是不可能的这一观点已被近期研究挑战。MC希尔曼强调了PARP1作为癌症研究关键焦点的重要性。之前，人们认为靶向这一酶的药物仅影响蛋白质。然而，现在发现PARP1也会修改DNA，这为靶向PARP1生物学的这一方面以增强癌症治疗提供了潜在可能性。在健康细胞中，PARP1在修复DNA复制过程中自然发生的基因组损伤方面发挥着至关重要的作用。然而，BRCA缺乏的癌症，如许多乳腺癌和卵巢肿瘤，严重依赖PARP1，因为它们缺乏其他DNA修复途径。它们缺少一种名为BRCA的蛋白，该蛋白负责控制同源复制，这是一种高度有效的DNA修复形式。
奥沙利文解释道：“无法产生BRCA蛋白的癌细胞变得依赖于涉及PARP1的替代修复途径。通过抑制PARP1，这几种已获批癌症药物的作用机制，我们基本上使癌细胞没有可用的修复途径，从而导致其死亡。”
虽然PARP1在蛋白质的ADP-核糖化中的作用约60年前就被发现，但奥沙利文和他的合作者，牛津大学威廉·邓恩病理学院教授伊凡·阿赫尔博士，已为这一过程带来了新的启示。PARP1怀疑关于这一特定酶及其在细胞内的作用还有更多要探索的地方。
奥沙利文和他的团队在匹兹堡大学医学科学家培训项目的研究生安妮·万迪斯福德博士的领导下，最初对正常人类细胞与缺乏PARP1的细胞进行了比较。通过使用特异性抗体粘附于ADP-核糖和端粒特异性探针，他们发现ADP-核糖在正常细胞的端粒DNA上附着，但在PARP1缺乏的细胞中则没有，表明该酶负责DNA的ADP-核糖化。
随后，他们对正常细胞和缺乏另一个名为TARG1的酶的细胞进行了比较。TARG1是一种去除ADP-核糖的蛋白质，在缺失时会导致ADP-核糖在端粒的积累。这种积累会导致端粒复制的中断和端粒的过早缩短。为了证明这些端粒缺陷是端粒DNA修饰的结果，奥沙利文和他的团队将具有与PARP1类似功能的细菌酶引入人类细胞。“我们使用了一种引导系统，指引酶仅在端粒上添加ADP-核糖，而在基因组的其他地方则不添加，”奥沙利文表示。“我们发现如果我们在端粒上加载ADP-核糖，它们的完整性会受到严重损害，并且可能在几天内杀死细胞。”
奥沙利文认为ADP-核糖可能通过破坏保护端粒的结构——保护蛋白来影响端粒的完整性。然而，进一步的研究是必要的，以验证这一假设。
“靶向PARP1在癌症治疗中非常有效，但某些患者对PARP1抑制剂产生了耐药性，”奥沙利文表示。“我对这项研究充满热情，因为它揭示了PARP1生物学的新见解，开启了一系列新的问题，这些问题可能有助于开发创新的方法来靶向PARP1或改善现有疗法。我们刚刚开始揭开一些激动人心的东西，还有许多可能性在前面。”
匹兹堡大学及其他合作机构的研究团队，包括哥伦比亚大学、悉尼大学和牛津大学，对端粒功能障碍对癌症发展的影响进行了研究。这项由国家卫生研究院、威康信托基金等多家组织资助的研究，涉及研究人员如桑德拉·沙穆斯-海恩斯、拉吉尼·巴尔加瓦、帕特里夏·奥普雷斯科、李俊业、闵在元、罗伯特·卢、希尔达·皮克特、玛丽昂·施勒和约瑟芬·格罗斯拉姆贝特。研究结果表明，端粒功能障碍在癌症发展中发挥着重要作用，并为该领域进一步探索提供了有价值的见解。
该研究得到由e (813369)、癌症研究英国（C35050/A22284）、医疗研究未来基金（2007488）和生物技术和生物科学研究理事会（BB/R007195/1和BB/W016613/1）提供的资助支持。
