研究人员已经发现，携带ARID1A基因突变的癌症患者为何更有可能从免疫疗法中获益。他们发现，ARID1A突变可以通过引发类似对抗病毒的反应，将抗癌的免疫细胞吸引到肿瘤中。这一发现可能会促使癌症治疗的改进以及多种癌症（如子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、肝癌和胰腺癌）的新药物开发。近年来，免疫疗法在癌症治疗中产生了重大变革。免疫疗法的作用不是直接攻击肿瘤本身，而是通过帮助患者的免疫系统更好地对抗肿瘤。免疫疗法对难治性癌症的影响显著，但令人担忧的是，不到一半的癌症患者对目前的免疫疗法有反应。迫切需要找到能够预测哪些患者会获得最大益处的生物标志物。科学家们最近观察到，含有ARID1A基因突变的肿瘤患者更有可能对免疫检查点抑制剂产生积极反应，免疫检查点抑制剂是一种保持抗癌免疫细胞活化的免疫疗法。这一发现有潜力改善某些癌症患者的治疗效果。萨克研究所的研究人员希望了解ARID1A基因突变对各种癌症（如子宫内膜癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌、肝癌和胰腺癌）治疗敏感性的影响。他们旨在确定临床医生如何利用这一知识为每位患者量身定制癌症治疗。他们于2024年5月15日发表在《细胞》上的研究结果表明，ARID1A突变通过引发类似抗病毒的免疫反应，使肿瘤对免疫疗法产生应答，从而吸引抗癌免疫细胞进入肿瘤。研究人员提出，这种突变和抗病毒免疫反应可以作为预测治疗结果的生物标志物。为了更好地识别适合特定免疫疗法（如免疫检查点抑制剂）的患者，该研究建议将ARID1A作为标记。研究还支持开发靶向ARID1A及其类似蛋白的药物，以提高其他肿瘤对免疫疗法的敏感性。
副教授戴安娜·哈格里夫斯，该研究的资深作者，认为这一发现可能对癌症治疗结果产生重大影响。她解释说：“这些携带ARID1A突变的癌症患者已经表现出免疫反应，因此通过使用免疫检查点抑制剂来增强这一反应，我们可以帮助他们内部消灭肿瘤。”
尽管在研究中提到，文章并未具体说明“它”所指的内容。研究人员发现，携带ARID1A突变的个体对免疫检查点抑制剂有积极反应，但两者之间的确切联系尚不明确。为了澄清这一关系，萨克科学家使用了携带突变ARID1A或功能ARID1A的黑色素瘤和结肠癌小鼠模型。
研究揭示，所有带有突变ARID1A肿瘤的动物模型都有强烈的免疫反应，而携带功能性ARID1A肿瘤的动物则没有，表明ARID1A突变确实是导致反应的原因。研究人员还寻求了解其背后的分子机制。哈格里夫斯实验室的研究生马修·麦克斯韦解释了ARID1A在细胞核中保持DNA正确排列的重要性。当ARID1A无法正常工作时，松散的DNA可能会逃逸到细胞质中，触发抗病毒免疫反应，而这一反应可以通过免疫检查点抑制剂进一步增强。ARID1A基因负责编码一种帮助维持DNA形状和保持基因组稳定性的蛋白。ARID1A的突变可以引发类似鲁布·戈德堡机器的事件链。这一过程中，功能性ARID1A的存在导致DNA逃逸到细胞质中。这触发了cGAS-STING途径的激活，cGAS-STING是一种抗病毒报警系统。我们的细胞设计用于识别细胞质DNA为外来物质，并激活cGAS-STING途径以保护免受病毒感染。cGAS-STING途径随后向免疫系统发出信号，让T细胞到达肿瘤并激活它们成为特化的抗癌T细胞。
这一过程中的每一步—ARID1A突变、DNA逃逸、cGAS-STING警报和T细胞招募—都建立在前一步的基础上，导致肿瘤中的抗癌T细胞数量增加。文章讨论了ARID1A基因突变如何促进抗肿瘤免疫反应。这一发现有潜力用于选择适合免疫检查点抑制剂的患者。此外，研究表明，抑制ARID1A或其蛋白复合物的药物可以进一步改善其他患者的免疫疗法。这些信息为如何增强免疫系统对抗癌症提供了新的理解。研究人员表示，ARID1A突变的癌症患者更适合检查点抑制剂的治疗。这表明，应将免疫疗法作为携带ARID1A突变患者的优先选项。这些发现是定制癌症治疗的重要进展，有可能导致靶向和抑制ARID1A及其蛋白复合物的新疗法。
未来，萨克团队希望其发现能改善与ARID1A突变相关的多种癌症类型患者的治疗结果。团队计划与加州大学圣地亚哥分校的合作者探索这一临床转化。
该研究的其他作者包括Jawoon Yi、Shitian Li和Samuel。Rivera、Jingting Yu、Mannix Burns、Helen McRae、Braden Stevenson、Josephine Ho、Kameneff Bojorquez Gastelum、Joshua Bell、Alexander Jones、Gerald Shadel和Susan Kaech来自萨克；Marianne Hom-Tedla和Katherine Coakley来自萨克和加州大学圣地亚哥分校；Ramez Eskander来自加州大学圣地亚哥分校；Emily Dykhuizen来自普渡大学。
这项研究得到了美国国立卫生研究院（NCI CCSG P30 014195，T32DK007541，R01 CA228211，R01 CA285867，R01 CA216101，R01 CA240909，R01 AI066232，R21 MH128678，S10-OD023689）、国家科学基金会、霍华德·休斯医学研究所、癌症研究所、 Pew-Stewart癌症研究学者的资助。该研究是萨克生物研究所、加州大学圣地亚哥分校、加州大学伯克利分校和加州大学欧文分校的研究人员之间的合作。同时，团队还与美国癌症协会和Padres Pedal the Cause合作。
