科学家们发现，一种蛋白质预测技术可以有效识别适合各种疾病的药物候选者。人工智能（AI）在医疗保健中的应用广泛，包括分析医学图像、改善临床试验流程和帮助药物发现。一种特定的AI系统，AlphaFold2，使科学家能够预测蛋白质结构，从而发现了无数潜在药物候选者用于治疗神经精神疾病。最近的研究对AlphaFold2在预测配体结合位点的可靠性提出了担忧，这对药物在细胞内的有效性和潜在副作用至关重要。在一项新研究中，北卡罗来纳大学医学院的布赖恩·罗斯医学博士、哲学博士及其来自加州大学旧金山分校、斯坦福大学和哈佛大学的同事发现，AlphaFold2仍然可以生成配体结合结构的准确预测，而不论使用的具体技术如何。这些研究结果发表在《科学》杂志上。罗斯说：“我们的发现表明，AF2结构可能对药物发现有帮助。”他是北卡罗来纳大学埃舍尔曼药学院的高级作者，担任联合职位。“在针对特定疾病研发药物的无数可能性中，这种类型的AI工具可以极其宝贵。”AlphaFold2的工作原理类似于天气预报或股票市场预测，它使用大量已知蛋白质的数据库生成蛋白质结构模型。然后，它可以模拟AlphaFold2的功能，显示各种分子化合物（如潜在药物）是如何适应蛋白质的结合位点并产生所需效果的。这使研究人员能够深入了解蛋白质如何相互作用，并开发新的药物候选者。
为了验证AlphaFold2的准确性，研究人员需要将回顾性研究的结果与前瞻性研究的结果进行比较。回顾性研究涉及研究人员将已知与受体结合的化合物输入预测软件。另一方面，前瞻性研究要求研究人员在没有先前知识的情况下使用该技术，然后向AI平台提供信息。
该研究集中在可能对受体有或没有影响的化合物上。
在研究中，科学家们利用了两种蛋白质，sigma-2和5-HT2A。这些蛋白质属于不同的蛋白质家族，并在细胞通讯中发挥着关键作用。它们还与阿尔茨海默病和精神分裂症等疾病相关。此外，5-HT2A血清素受体是迷幻药物的一个关键靶点，显示出治疗各种神经精神疾病的潜力。
罗斯和他的团队选择这些蛋白质，因为AlphaFold2对sigma-2和5-HT2A没有任何先前的知识。该技术接受了两个尚未训练过的蛋白质，实际上为研究人员提供了一个“空白状态”。最初，AlphaFold系统被输入sigma-2和5-HT2A的蛋白质结构以创建预测模型。研究人员随后访问了通过复杂显微技术和X射线晶体学技术生成的这两种蛋白质的物理模型。点击一个按钮，多达16亿个潜在药物被定向到实验模型和AlphaFold2模型中。有趣的是，每个模型的药物候选结果不同。
高成功率
尽管模型结果各异，但它们展示了药物发现的良好潜力。研究人员发现，约50%的化合物能够改变sigma-2受体的蛋白质活性，而约20%适用于5-HT2A受体。任何超过5%的结果都被视为例外。
在众多潜在组合中，使用sigma-2 AlphaFold2蛋白质模型的药物-蛋白质相互作用中，有54%成功激活了一个结合的药物候选者。sigma-2的实验模型也得到了类似的成功结果，其成功率为51%。
“如果没有来自UCSF、斯坦福大学、哈佛大学和北卡罗来纳大学教堂山校区的顶尖专家的合作，这个项目是不可能实现的，”罗斯说。“展望未来，我们将探索这些发现是否可以应用于其他治疗靶点和靶点类别。”
