一种工程化的基因递送载体，能够高效跨越血脑屏障，并将与疾病相关的基因递送至表达人类蛋白质的小鼠大脑。这一进展展现出在患者中潜在应用的前景，因为该载体与血脑屏障中一种经过深入研究的蛋白质结合。血脑屏障是到达大脑的障碍。这个限制阻碍了基因疗法在治疗脑部疾病中的潜力。
然而，科学家们开发了一种新的载体，能够有效运输与疾病相关的基因到表达特定人类蛋白的小鼠大脑中。该载体与血脑屏障中一种经过深入研究的蛋白质结合，这提高了其在患者中成功的可能性。
这一进展具有重要意义，因为它为目前缺乏有效治疗或治愈方案的严重遗传性脑部疾病的治疗带来了希望。新的载体可能有助于克服现有FDA批准的腺病毒相关病毒（AAVs）的局限，使基因疗法能够更高效地靶向大脑中的细胞。血脑屏障对以高水平递送治疗货物构成了主要障碍。这个屏障作为一种选择性膜，分隔血液与大脑，多年来阻碍了更安全且更有效的脑部疾病基因治疗的发展。
在最近的一项研究中，来自布罗德研究所的机构科学家、载体工程高级主任本·德弗曼（Ben Deverman）实验室的研究人员成功构建了第一种能够靶向人类蛋白的AAV，以便于在类人小鼠中达成进入大脑的目标。具体来说，该AAV与人类转铁蛋白受体结合，这种蛋白在人体血脑屏障中高度表达。在最近的一项《科学》研究中，研究人员发现，当将这种AAV注射到具有类人转铁蛋白受体的小鼠时，其进入大脑的水平高于FDA批准用于中枢神经系统基因疗法的AAV9。此外，它有效地到达了各种重要的脑细胞类型，例如神经元和星形胶质细胞。研究人员还证明了他们的AAV成功地将与戈谢病、路易体痴呆和帕金森病相关的GBA1基因的副本传递给大脑中的大量细胞。科学家们建议，他们开发的新的AAV可能是治疗由单基因突变引起的神经发育障碍（如雷特综合症或SHANK3缺乏症）的更好选择。它也可能在治疗如GBA1缺乏症等溶酶体储存疾病以及亨廷顿病、朊病毒病、弗里德里希共济失调和单基因型的ALS及帕金森病等神经退行性疾病中有效。
德弗曼，研究的高级作者表示：“自我们来到布罗德以来，我们一直专注于使中枢神经系统基因疗法成为可能的使命。如果这个AAV在我们的小鼠研究中所想象的在人的身上实现，那将是重大的进展。”
论文的共同第一作者、德弗曼实验室的组长肯·陈（Ken Chan）表示：“这些AAV改善患者生活的潜力是巨大的。”陈在解决中枢神经系统基因递送的问题上已经投入了近十年的时间。
机制优先
多年来，科学家通过创建广泛的AAV库并在动物身上进行测试，以识别最佳选择，创造了用于特定目的的AAV。然而，即使这一方法成功，所选选项往往在其他物种中不起作用，并且没有提供对机制的洞察。 AAV在动物与人类之间有效递送基因疗法方面面临困难，因为它们难以到达其预定目标。为了寻找更好的用于在人类大脑中递送基因疗法的载体，德弗曼的团队决定改变他们的方法。他们利用了一种先前发布的方法，在试管中筛选AAV库，以识别与特定人类蛋白结合的AAV。最有前景的候选者随后在已被改造为表达该蛋白的细胞和小鼠中进行了测试。研究人员选择了人类转铁蛋白受体作为靶标。
之前，基于抗体的疗法已针对大脑进行，有些显示出在人的大脑中达到的前景。
通过团队的筛选技术，他们识别出一种名为BI-hTFR1的AAV，该AAV与人类转铁蛋白受体结合，进入人类脑细胞并绕过人类血脑屏障模型。
研究的共同第一作者、德弗曼实验室的高级研究科学家秦黄（Qin Huang）评论道：“我们从体内筛选中获得了有价值的见解，但找到在不同物种中有效的AAV一度相当具有挑战性。“发现一种能够有效与人类受体相互作用的蛋白质靶点，是一项重要的进展。”
研究人员利用转铁蛋白受体基因的人类等效小鼠来测试AAVs在动物模型中的效果。通过将AAV注射入这些小鼠的血液中，他们观察到与未携带人类转铁蛋白受体基因的小鼠相比，这些小鼠的大脑和脊髓中的AAV水平明显更高。这表明该受体在积极运输AAV穿过血脑屏障。
新AAV显示出相比于目前用于FDA批准的治疗婴儿脊髓性肌萎缩症的AAV9，脑组织中积累的显著增加，但并不太有效地向成年大脑递送货物。新的AAV能够抵达大脑各种区域的高达71％的神经元和92％的星形胶质细胞。
在研究科学家Jason Wu领导的研究中，德弗曼的团队还利用这些AAV引入健康的GBA1基因副本，该基因在几种神经疾病中发生突变。新的AAV比AAV9在小鼠中递送了30倍的GBA1基因副本，并在大脑中均匀分布。
团队表示，新的AAV非常适合用于基因疗法，因为它们靶向人类蛋白，并且在使用可扩展生产方法时，与AAV9具有相似的生产和纯化产量。由德弗曼共同创办的生物技术公司Apertura Gene Therapy，已经在开发利用这些AAV靶向中枢神经系统的新疗法。
随着进一步的发展，研究人员认为，有可能提高其AAV对中枢神经系统的基因递送效率，减少其在肝脏中的积累，并防止某些患者中抗体的灭活。
Sonia Vallabh和Eric Minikel，两位研究人员，也参与了这个项目。布罗德研究所的研究人员正在致力于针对朊病毒病的治疗，并对AAV递送人类脑部疗法的潜力感到兴奋。
“针对复杂脑部疾病（如朊病毒病）的基因疗法需要广泛的递送和分布，才能有效，”Minikel解释道。“自然发生的AAV并不足以实现这个目的。这种定制工程的衣壳开启了一系列的可能性。”
