新的研究旨在填补对氟胺的个别神经元影响与其对大脑网络功能广泛影响之间的联系的理解。氟胺是一种广泛用于镇静、疼痛控制、全麻和耐药性抑郁症治疗的药物。虽然科学家们了解它对脑细胞和整体脑活动的影响，但尚未完全理解两者之间的联系。最近，来自四个波士顿地区机构的研究团队进行了一项研究，利用计算建模来解决这一缺口。该研究重点关注世界卫生组织将氟胺作为基本药物的使用。
“这一建模工作帮助解开了氟胺如何产生改变的觉醒状态以及其在治疗抑郁症方面的疗效的可能机制，”共同通讯作者埃默里·N·布朗说，他是麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所的计算神经科学和医学工程的爱德华·霍德·塔普林教授，以及马萨诸塞州总医院的麻醉师和哈佛医学院的教授。
来自麻省理工学院、波士顿大学、马萨诸塞州总医院和哈佛大学的研究人员宣布，他们的模型预测于5月20日在《国家科学院院刊》上发表，可能帮助医生改善该药物的使用。
首席作者埃利·亚当是一名麻省理工学院的研究科学家，未来将加入哈佛医学院的教职，并在马萨诸塞州总医院建立实验室，他表示：“当医生了解药物管理背后的机制时，他们可能能够利用这些知识。这使他们能够最大限度地发挥药物的积极效应，最小化负面效应。”
阻止访问
研究的关键进展集中在创建一个生物物理模型，以理解氟胺对大脑皮层中NMDA受体的影响。大脑的这一区域负责重要功能，如感知处理和认知。氟胺对NMDA受体的作用影响兴奋性神经递质谷氨酸的释放。
当NMDA受体打开神经通道时，它们通常会慢慢关闭，从而调节离子进出神经元的流动。这有助于控制它们的电特性。然而，通道可以被一种分子阻塞。镁有助于通过阻塞离子流动来调节离子流，而氟胺也是一种有效的阻滞剂。当阻滞发生时，它会减缓神经元膜上电压的积累，最终阻止神经元“尖峰”或向其他神经元发送电化学信号。当电压达到较高水平时，NMDA的通道便会解锁。电压、尖峰和阻滞之间的这种关系使NMDA受体的活动速度快于它们的慢关闭速度。该团队的模型超越了以前的模型，通过说明氟胺的阻断和解锁对神经活动的影响。
“有一些生理细节常常被忽视，但对于理解认知现象至关重要，”共同通讯作者南希·科佩尔说，她是波士顿大学的数学教授。“NMDA受体的动态对网络动态的影响比以前认为的要大。”
通过他们的模型，研究人员模拟了不同剂量的氟胺对NMDA受体的影响，以及其如何改变模型大脑网络的活动。模拟的网络包括皮层中发现的各种类型神经元，包括一种兴奋性类型和两种抑制性类型。它区分了调节网络动态的“基调”中间神经元和对兴奋性神经元更具响应性的“相位”中间神经元。研究团队的模拟能够复制在接受不同剂量氟胺的人类志愿者头皮上使用EEG电极测量到的脑电波，以及在接受相同期量的动物身上测得的神经尖峰。研究发现，低剂量的氟胺增加了快伽马频率范围内（30-40 Hz）的脑电波功率，而更高剂量导致无意识则导致伽马波被频率非常低的δ波的“下”状态间歇性中断。这种模式重复出现。对高频波的干扰可能导致皮层内的沟通中断，最终导致意识受干扰。
那么这是如何发生的？主要发现
研究人员能够利用模拟勾勒出网络内的几个重要机制，从而导致这些特定动态。主要预测之一是，氟胺有能力通过抑制特定的抑制性中间神经元来增加网络活动。模型展示了NMDA受体的自然阻滞和解锁动力学可以在神经元未发放时允许小电流流过。这可能影响网络中许多神经元。在适当的兴奋水平下，神经元将依赖特定电流自行尖峰。然而，当氟胺影响NMDA受体的动力学时，它会降低该电流，导致这些神经元被抑制。在模型中，尽管氟胺对所有神经元的影响是相同的，但感性抑制神经元由于恰好在正确的兴奋水平而被关闭。其他神经元，无论是兴奋性的还是抑制性的，因其脱离抑制而能够猛烈尖峰，造成氟胺导致的大脑兴奋状态。网络中的兴奋增加后，可以促进神经元NMDA受体的快速解锁（和再阻滞）。文章讨论了大脑中的尖峰突发如何同步成为伽马频率波，与氟胺下的波动相似。当相位抑制性中间神经元受到来自兴奋神经元的高谷氨酸输入刺激时，这种同步便会发生，导致相位中间神经元尖峰。当这种情况发生时，它们向兴奋神经元发送神经递质GABA的抑制信号，从而抑制其发放。这个信号就像幼儿园老师让兴奋的课堂安静下来。然而，这个抑制信号只持续有限的时间。最终结果是它们的活动实现同步，从而产生协调的伽马脑波。
“发现单一的突触受体（NMDA）能够产生伽马振荡，并且这些振荡可以影响网络层面的伽马，这令人惊讶，”共同通讯作者米歇尔·麦卡锡解释道，她是波士顿大学的数学研究助理教授。“这一点只有通过详细的生理模型才能揭示出NMDA受体的性质。这种生理细节揭示了一个通常不与NMDA受体相关联的伽马时间尺度。”
那么，在氟胺导致更高水平无意识状态时，周期性的下状态如何发生？在模拟中，由于某些剂量下NMDA受体动力学的损害，兴奋性神经元的伽马频率活动无法维持太长时间。在相位中间神经元的GABA抑制下，兴奋性神经元实质上变得疲惫，导致下状态。一旦兴奋性神经元停止向相位中间神经元发送谷氨酸，来自这些细胞的GABA抑制信号也停止，这使兴奋性神经元得以恢复并重新开始循环。
与抗抑郁药有联系吗？
该模型还预测了另一个理论，可能有助于解释氟胺如何发挥其抗抑郁效果。研究表明，氟胺引起的增强伽马活动可能使产生已知有益肽VIP的神经元的伽马活动同步。该肽被认为具有持久的有益效果，例如减少炎症，超越氟胺对NMDA受体的影响。该研究建议，氟胺下这些神经元的同步可能导致有益肽的释放增加，这与刺激这些细胞时观察到的实验现象相似。这个发现表明，氟胺可能具有超出已知抗抑郁效果的治疗特性。然而，研究团队承认这一联系尚未完全理解。所呈现的信息是理论性的，并需要具体的实证验证。
“理解NMDA受体的亚细胞特征能够导致增强伽马振荡的概念为一个关于氟胺如何可能在治疗抑郁方面有效的新假说奠定了基础，”科佩尔解释道。
其他参与研究的合作者包括马雷克·科瓦尔斯基、奥卢瓦塞恩·阿克杰和厄尔·K·米勒。
这项研究得到了JPB基金会、皮考尔学习与记忆研究所、社交大脑辛农中心、美国国立卫生研究院、乔治·J·埃尔鲍姆（麻省理工学院’59，SM ’63，博士’67）、米米·詹森、黛安·B·格林（麻省理工学院，SM ’78）、门德尔·罗森布隆和比尔·斯旺森的支持。该研究由麻醉学倡议基金的常规资助者提供资金。
