拉斯维加斯著名贝拉吉奥喷泉旁发生枪击事件,2人死亡

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健康揭示狼疮的遗传原因:个性化治疗策略

揭示狼疮的遗传原因:个性化治疗策略

治疗如狼疮等自身免疫疾病通常依赖于使用类固醇抑制免疫系统。然而,目前正在进行临床试验的更精确治疗方法。识别导致每位患者疾病的特定突变对于确保这些疗法能够惠及那些将从中受益的患者至关重要。研究人员现在已经识别出与过度活跃的类 Toll 受体相关的数十种突变,而这些受体是自身免疫疾病的主要原因,并已将两种突变与特定患者相关联。

狼疮是一种终身的自身免疫疾病,可能痛苦且有时致命。目前,除了使用类固醇外,几乎没有有效的治疗方法。

强效类固醇用于抑制患者的免疫系统,但这也伴随着一系列严重风险。

幸运的是,正在临床试验中测试一些新的有前途的治疗方法。然而,“狼疮”一词并不准确地代表疾病的不同原因。这意味着治疗需要根据每位患者特定的遗传突变来量身定制,以确保他们接受针对其类型狼疮的特定药物。

研究人员刚开始将特定的遗传突变与狼疮患者群体联系起来,从而使医生能够为那些能得到最大益处的患者定制治疗。加州大学伯克利分校的研究人员在与自身免疫疾病相关的遗传突变发现中取得了重大突破。在一篇新文章中,他们确定了两组具有与小鼠和细胞系中先前发现的突变非常相似的突变的患者。这些突变与狼疮相关,并且是调节类 Toll 受体(TLR)的一个基因中较大突变组的一部分,而 TLR 参与免疫系统功能。此发现揭示了导致狼疮的遗传因素,并可能导致新的治疗方案。领导者格雷戈里·巴顿(Gregory Barton)是加州大学伯克利分子与细胞生物学教授,正在努力识别突变,以帮助医生为具有过敏 TLR,特别是过敏 TLR7 受体的患者提供个性化治疗。“我们基本上现在有了一张地图,”巴顿说,他也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。“并不是说每个狼疮患者在导致 TLR 和 TLR7 过度激活的基因中都有突变。但有些药物正在开发,可以特异性抑制 TLR7。随着我们对越来越多的人进行基因测序,识别这些患者并将他们纳入那些药物的治疗方案将变得更加容易。”自身免疫疾病,如类风湿性关节炎和克罗恩病,可能对患者造成毁灭性的影响。新开发的一种药物在治疗狼疮方面显示出潜力,可能比当前的治疗方案有显著改善。这种口服药物目前正在进行临床试验,并可能为目前可用的严酷疗法提供急需的替代方案。基因检测和患者突变细节的结果已发表在《实验医学杂志》上,为那些遭受这些疾病的人带来了希望。的疾病到硬皮病和各种甲状腺疾病,源自免疫系统对身体自身细胞的攻击,导致正常健康组织的破坏。

一些研究将至少两种类型的自身免疫疾病,狼疮和银屑病,与 TLR 相关联。它们是先天免疫系统的一部分,最初检测外来入侵者,如病毒和细菌,并刺激初始防御线。通常,TLR 是微调的,只对外来 DNA 和 RNA 反应。然而,如果这种微调出现偏差,TLR 可能对自身核酸及其相关蛋白质产生反应,这些核酸与病原体的核酸非常相似。

这种自身免疫反应变得极其危险,因为 TLR 也会触发身体更强大的适应性免疫反应,这涉及 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和其他细胞。这些细胞然后发起长期攻击,导致身体健康组织的破坏,并导致持久的炎症。

例如,最常见的类型,全身性红斑狼疮(SLE),最初通过皮疹识别,比如脸上的蝴蝶状皮疹,但最终会导致关节、肌肉、器官和皮肤的损伤,造成疼痛和疲劳。它在女性中最常见,通常在青少年时期开始,狼疮在许多族裔和种族少数群体中的女性中更为常见,发病率是白人女性的两到三倍。“我们相信,如果核酸与这些受体接触,它们很可能来自病毒,”巴顿解释说。“然而,在一些个体中,受体更敏感,因此现在的自身核酸水平在健康人的情况下不会正常激活受体却会在这些个体中激活。我们认为这些突变的作用之一是通过增加自身核酸水平而对正常人不会刺激受体的程度进行调节。”巴顿及其实验室同事正在研究 TLR 失调在狼疮中的作用,重点关注被称为 UNC93B1 的蛋白质。他们对超过 100 种 UNC 基因中的遗传突变进行筛查,以识别哪些突变在细胞培养中过度刺激 TLR。虽然一些细节已在早期论文中发表,但由于可用基因组序列数据有限,完整列表未能公布。

研究人员过去曾困难于找到足够的狼疮患者的遗传影响,以与过度刺激 TLR 的突变进行比较。

然而,近年来,基因组测序的成本显著下降。这导致了一次突破,某位年轻女孩的母亲联系了巴顿,这位女孩被诊断为重度自身免疫疾病。年轻女孩的 DNA 已被测序,揭示出她在 UNC 的一个区域中有突变,而该区域是巴顿团队在一篇研究论文中先前识别的。

家庭中的狼疮

雷尔和本科生麦德琳·韦斯利用相同的细胞培养筛查技术研究来自年轻女孩的新突变。他们发现它具有过度刺激的效果,类似于其他突变在 UNC 基因区发现的影响。有趣的是,患者在两个 UNC 等位基因中的一个上只有遗传突变,这意味着她有一个正常的 UNC 基因,但仍然经历了严重的自身免疫症状。

巴顿和他的团队还发现了一家五口狼疮患者家族。他们都在不同的 UNC 蛋白区域上有一个 UNC 等位基因的突变,而这个区域是巴顿团队之前识别的。该突变在细胞系中测试时也导致 TLR 过度活跃。

“我们对只有一份基因复制品可能导致疾病的想法表示怀疑,”雷尔说。“直到我们分析了患者的突变,我们才确信这一点。”研究人员进行了实验,将基因突变转化为细胞系,发现它们导致 TLR 过度反应显著增加。这使他们意识到这些突变有潜力导致疾病。雷尔和雅诺随后在实验室中重复了筛查过程,发现 UNC 基因中的 32 种不同突变,约占测试突变的三分之一,至少增加了 TLR7 对核酸的敏感性两倍。额外的五种突变也增加了 TLR7 的敏感性,但程度较小。在这些实验之前,只有两个 UNC 蛋白中的突变与增加的 TLR7 敏感性相关联。小鼠中的TLR7敏感性,尽管还有另外三种也被鉴定出来。已有报道称最近发现了几种人类突变。巴顿认为,通过提供一个完整的TLR超敏感突变清单,医生可以更好地识别有可能从目前正在测试的抗TLR药物中受益的狼疮患者。这些药物之一M5049或Enpatoran,通过附着于人类受体TLR7和TLR8来发挥作用,防止它们与核酸结合。

Rael、Yano及巴顿实验室的其他成员正在研究这些独特的UNC突变如何影响疾病在患者中的表现。为了模拟这些突变如何影响疾病,他们在小鼠中复制了这些突变。

人类狼疮。

“利用小鼠模型,研究人员可以开始考虑同一蛋白质中的突变如何导致TLR调节、免疫细胞激活机制的不同崩溃,以及患者经历的症状变化,”Rael解释道。

研究团队还在调查UNC如何调节TLR,可能是通过控制免疫细胞上TLR的数量和排列。更多的TLR可能会增加个体对体内存在的少量自我核酸的敏感性。

“UNC93B1在将受体运输到正确位置以发挥功能中起着至关重要的作用,”巴顿指出。“TLR9的功能不仅是识别核酸,还在被检测后对其进行调节。这种蛋白质在决定其结合的核酸是病毒来源还是来自身体自身细胞时发挥着复杂的作用。”

巴顿表达了希望医生将此基因纳入与狼疮相关的基因列表中,以便进一步研究任何突变,甚至是杂合突变。

该研究的其他资深作者包括来自中国科学院上海分院的刘博和来自德国柏林马克斯·普朗克感染生物学研究所的Olivia Majer。此外,还有其他合著者参与了研究。该研究涉及来自加州大学旧金山分校、斯坦福大学以及密苏里州、北卡罗来纳州和华盛顿的医院的医生。该研究部分由狼疮研究院、狼疮研究联盟和国立卫生研究院(R01AI072429)资助。