一组来自加州大学洛杉矶分校和宾夕法尼亚大学的科学家发现了214,516种独特的同源基因形式，这些形式在发育中的新皮层中，其中超过70%之前未被研究。这一开创性的基因-同源变异目录为人类大脑发育的分子原因提供了有价值的信息，特别是与神经发育和精神疾病相关的障碍，并为靶向治疗提供了可能性。研究结果发表在《科学》杂志上，还解释了不同细胞类型和成熟度如何影响转录本的表达。通过研究基因-同源形式表达水平的变化，人类大脑的发展可以得到更好的理解。每个细胞中的DNA都包含相同的遗传信息，但正是mRNA转录本创造了不同的蛋白质，导致细胞功能的不同。这些不同的蛋白质被称为同源物，主要是由于可选剪接，这一过程在大脑中非常普遍，导致了其多样的蛋白质和特性。以往的研究显示，调节同源物对理解大脑发展和遗传学至关重要。来自加州大学洛杉矶分校的伊莱和艾迪斯·布罗德再生医学和干细胞研究中心的路易斯·德拉·托雷-乌比塔博士与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院精神病学与遗传学副教授迈克尔·甘道博士共同领导了该研究。“我们确定了遗传因素对神经精神障碍风险的贡献，”德拉·托雷-乌比塔博士说。
在此项研究之前，由于较旧的测序技术的限制，细胞类型特异性剪接和转录本-同源多样性在发育中人脑中的具体作用尚未得到充分探索。借助新的第三代测序技术，研究人员终于能够系统地调查这一领域。研究人员利用先进的长读测序技术捕获完整的RNA分子，并对发育中新皮层的两个主要区域的全长转录组进行分析：含有干细胞的生殖区和包含新生成神经元的皮层层。
通过这项技术，研究人员识别出了214,516种独特的同源形式，其中超过70%之前未被研究。他们随后比较了发育中大脑的这两个区域，发现同源物表达水平的变化在神经发生、分化和细胞命运中起着关键作用，从而最终促进了大脑的成熟。
这项研究的发现阐明了同源物表达在大脑发育中的重要性，并为未来在这一领域的研究提供了宝贵的见解。研究人员发现，在大脑发育过程中发生了大量的同源切换，表明之前未被识别的RNA结合蛋白参与了细胞身份和命运的决定。他们的发现还阐明了神经发育和神经精神疾病的遗传风险因素，促使重新评估众多罕见遗传变异的重要性和临床相关性。“我们发现与自闭症或神经发育障碍高风险相关的基因通常是具有多个同源物的基因，而这些同源物在神经发生过程中的表达方式不同，”德拉·托雷-乌比塔博士解释说，特定同源物的失调可能是导致这些障碍的潜在机制。研究大脑的科学家们经常使用公开可得的基因和基因转录本目录，但获取人脑组织，尤其是胚胎组织，具有挑战性，这限制了这些数据集的全面性。为了应对这一限制，研究人员从妊娠中期获得了六个发育中人新皮层组织样本，特别是受精后15到17周。这一人脑发育的时间点是一个重要时期，此时我们身体中最复杂的器官的复杂性开始发育。“这些组织样本使得大量新的转录本发现成为可能，”甘道博士表示。“由于这些数据库未包括或未代表这些关键的时间点，我们能够极大地增强对人脑发展中基因控制方式的理解。”研究结果具有重大的治疗意义，可以在临床中应用，科学家们指出。发现新的转录本可能会导致新的治疗方法的确定，以帮助那些与精神或神经发育障碍相关的罕见突变的个体进行基因治疗试验或靶向治疗试验。
在短期内，这些数据还直接影响到改善我们对神经发育障碍的遗传诊断能力。研究揭示成千上万的遗传变异比之前认为的影响更大，这可以帮助携带这些变异的家庭或个人更好地理解他们子女患某些障碍的倾向。
甘道博士与若干同事分享了该数据集，费城是一座有着大量罕见神经发育障碍或未诊断发育障碍儿童的城市，这里的医生们已经在利用这一资源改善神经遗传学的解释，以用于诊断。“我真的很兴奋能够利用这个资源来帮助患者，”甘道博士表示，他也是一名执业精神科医生。“拥有这些知识使我们更接近能够开发靶向治疗以及以更具体的方式理解遗传机制。”其他加州大学洛杉矶分校的作者包括阿肖克·帕托瓦里、潘·张、塞琳·K·冯、辛洲·戈、康城·侯、闵秀·金、迈克尔·马戈利斯、博格丹·帕萨纽克和景怡·杰西卡·李，研究受到康纳·乔普斯、奈华·龚、丹尼尔·沃、旭晟·王和春宇·刘的贡献。该研究得到了西蒙斯基金会自闭症研究倡议、国立精神卫生研究所、国家科学基金会和加州大学洛杉矶分校医学科学家培训项目的支持。
