由加州大学戴维斯医学院进行的一项最新研究显示，患有保留射血分数心力衰竭（HFpEF）的雄性和雌性小鼠在细胞水平上存在显著差异。
这些发现可能影响HFpEF在女性和男性中的治疗方式。
HFpEF的特点是心肌正常收缩，但心脏无法完全放松和充满。在心跳之间适当地进行心脏充盈对心脏的功能至关重要。如果心脏变得僵硬，或者收缩过程没有迅速关闭，就可能出现舒张功能障碍。一项研究发现，雌性小鼠的舒张功能障碍是由于心脏丝状蛋白的改变，而雄性小鼠则是由于心脏细胞在心跳之间钙的去除速度缓慢。这导致心脏在心跳之间还有轻微的收缩。这项研究的结果发表在《心血管研究》上。“这项研究强调了研究男性和女性群体的重要性，”该研究的高级作者、加州大学戴维斯医学院药理学系主任和约瑟夫·西尔瓦心血管研究讲座教授罗纳德·M·贝尔斯表示。贝尔斯提到，如果这些相同的分子差异在患有HFpEF的肥胖糖尿病患者中也存在，这意味着HFpEF女性的最佳治疗方法可能与男性不同。
心力衰竭是指心脏无法泵送足够的血液和氧气来支持身体。在美国，大约有620万人患有心力衰竭，五年死亡率约为50%。然而，有许多因素可能影响这一比率。心力衰竭患者的生存率并不是很高，尤其是对于HFpEF患者，约半数心力衰竭患者都患有HFpEF。HFpEF在女性中比男性更常见，而女性HFpEF患者面临的心律失常和猝死风险较低。
研究人员创造了一种“二次打击”小鼠模型来研究HFpEF，将肥胖和糖尿病作为两个因素。他们使用缺乏瘦素受体的小鼠，瘦素是一种促进饱腹感的激素，以代表第一个因素。这导致小鼠食欲增加和肥胖。动物因第一个因素而变得肥胖和糖尿病，而在第二个因素中，小鼠接受了醛固酮的注射。醛固酮由肾上腺产生，当其水平较高时会导致液体潴留。
这种同时表现心力衰竭和糖尿病的动物模型使研究人员能够研究雄性和雌性小鼠在肌肉收缩和放松机制上的差异。
研究团队包括克里斯托弗·Y·科，朱莉安娜·米拉·埃尔南德斯，唐纳德·M·贝尔斯，艾琳·Y·申和本斯·赫吉，在他们的关键发现前合影。
研究中突出了钙和肌动蛋白的失调。
钙在心肌细胞激活、控制收缩和放松以及心脏电活动中起着关键作用。每次心脏跳动时，钙进入心脏细胞，导致肌肉收缩，并推动协调数百万心肌细胞收缩的电信号，以确保有效泵血。每次跳动后，钙从细胞中移除，使心脏放松并为下次跳动充盈。
在患有HFpEF的雄性小鼠中，心脏肌肉细胞中钙的去除过程变慢，这妨碍了这些细胞的完全放松。这可能对心脏功能产生负面影响。
研究发现，患有HFpEF的雄性小鼠在心跳之间表现出更高水平的异常心律或心律失常。另一方面，患有HFpEF的雌性小鼠在心脏细胞中的钙移动正常。然而，研究人员注意到短而刚性的肌动蛋白（N2B）形式有所增加，这是一种在心脏中起支持弹簧作用的蛋白质。他们还观察到了肌动蛋白和另一种心脏丝状蛋白——肌钙蛋白I的磷酸化，这使得雌性心脏细胞在功能上变得更为僵硬和难以充盈，尽管钙的运动保持正常。去除过程被认为是标准的。
“这项研究表明男性和女性在药物靶点上存在差异，这将为未来在HFpEF中使用特定性别药物的实验奠定基础，”本斯·赫吉表示，他是贝尔斯实验室的副项目科学家，也是该研究的共同高级作者。“女性可能会从降低心脏僵硬的药物中受益，而男性可能会从改善钙去除的药物中获得更大的益处。”
研究局限性
研究人员识别了本研究的几个局限性。虽然本研究中使用的小鼠可能准确代表人类HFpEF的情况，但仍需要进一步的研究。大量患有糖尿病和肥胖的HFpEF患者可能在该模型中没有被准确代表。为了理解HFpEF中的不同亚人群，将需要多种动物模型。未来的临床前和临床研究是实现这项研究潜在益处的必要条件。
来自加州大学戴维斯医学院的其他作者包括艾琳·申，克里斯托弗·科，艾米莉·斯宾塞，达里亚·斯莫利亚赫丘克和朱莉·博斯尤特。来自加州大学戴维斯医学院和哥伦比亚梅德林的安蒂奥基亚大学的朱莉安娜·米拉·埃尔南德斯，以及来自亚利桑那大学图森的扎伊纳布·霍拉尼和亨克·格兰齐尔。
