加利福尼亚大学圣地亚哥分校的一组科学家确定了细胞通路“短路”的原因。这一突破为多种人类疾病的发展提供了新的见解，并可能为多种新药物的创制铺平道路。研究结果发表于《科学信号》期刊的最新一期，研究深入探讨了可能干扰细胞通信的生化过程。论文的作者普拉迪普·戈什 (Pradipta Ghosh, M.D.) 和伊琳娜·库法列娃 (Irina Kufareva, Ph.D.) 将细胞通路中的干扰性相互作用描述为游戏结束的“蜂鸣器”。戈什是加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院医学和细胞与分子医学系的教授，而库法列娃是加利福尼亚大学圣地亚哥分校斯卡格药学院和药物科学系的副教授。
他们的论文讨论了两个细胞通路之间的“交互”机制。第一个通路由称为生长因子的蛋白质及其细胞受体启动，而第二个通路由一个复合物介导。G 蛋白偶联受体 (GPCRs) 是一组独特的细胞受体，能够将来自细胞外部的分子信号传递到细胞内部，导致细胞发生变化。库法列娃提到，美国食品和药物管理局批准的所有药物中，大约 34% 的药物靶向 GPCR 家族的成员。
她解释说，GPCR 是重要的药物靶点，因为它们涉及与多种疾病相关的信号通路，包括心理和内分泌疾病、病毒感染、心血管和炎症疾病以及癌症。
另一组受体——生长因子也在信号通路中发挥着关键作用。GPCR 和生长因子在调节细胞对外部刺激的反应中至关重要。细胞内的一个重要通信通路促进了细胞的生长和分裂。虽然 GPCR 使用细胞内的分子开关（G 蛋白），但通常认为生长因子受体会绕过这些开关。然而，戈什和库法列娃意识到了这两个通路之间可能存在的冲突，研究人员对此早有疑虑，通过深入研究，加州大学圣地亚哥分校的团队能够识别出该冲突。
戈什解释说，冲突源于问题磷酸化，即将磷酸基团附加到 G 蛋白分子上。该团队利用先进的质谱技术对所有 G 蛋白进行了绘图。在对 G 蛋白的研究中，研究人员调查了磷酸事件的影响，磷酸事件是 G 蛋白在细胞受到生长因子刺激时被磷酸化的位置。他们研究了这些磷酸事件如何影响 G 蛋白在 GPCR 下游执行其正常功能的能力。
结果显示，几乎所有 G 蛋白上的磷酸事件对 GPCR 信号传导的各个方面都产生了负面影响。这归因于这些磷酸事件导致的 G 蛋白结构的扭曲。本质上，生长因子“窃取”了 GPCR 的 G 蛋白，从而有效地瘫痪了它们的信号传导。
对这些磷酸事件的进一步检验表明，一个单一的氨基酸是 G 蛋白被窃取的罪魁祸首。戈什指出，此氨基酸酪氨酸位于 G 蛋白的 320 位置，处于 G 蛋白与 G 蛋白偶联受体接触的一侧。
“差不多十年前，这个特定的酪氨酸被认为是 G 蛋白偶联受体传递信号的特殊‘触发点’。我们开始考虑这个巧合的重要性，”戈什解释说。“那时我们意识到：如果细胞通信可以被病毒或细胞在这个精确位置操纵，那将根本上损害整个过程的完整性。”库法列娃和戈什用来解释他们发现的类比就像一个游戏，酪氨酸在 G 蛋白的 320 位置充当蜂鸣器。如果生长因子首先磷酸化这一位置，则 G 蛋白偶联受体将毫无机会。这一发现对新疗法的发展具有重要意义，尤其是对于癌症等疾病。戈什提到，许多药物针对 G 蛋白偶联受体，并对各种疾病有治疗效果。然而，仍然存在像纤维化、慢性炎症和某些癌症等缺乏有效药物疗法的疾病。
这两个通路之间的相互作用尚未完全理解。根据戈什的说法，这些发现预计将具有重要意义，并适时为其它研究贡献，重点关注这些主要信号通路。库法列娃补充说，这项工作特别相关，因为生长因子、它们的受体和 G 蛋白偶联受体在许多癌症中高度共同表达。本文的所有作者均隶属于加州大学圣地亚哥分校，包括来自医学院的苏奇米塔·罗伊 (Suchismita Roy)、萨普塔尔希·辛哈 (Saptarshi Sinha) 和阿南塔·詹姆斯·希拉斯 (Ananta James Silas)。普拉迪普·戈什隶属于加利福尼亚大学圣地亚哥分校的细胞与分子医学系，马吉德·哈赛米安 (Majid Ghassemian) 为化学与生物化学系、生物分子与蛋白质组学质谱设施的成员。
该论文的资金由美国国立卫生研究院提供（CA238042、AI141630、CA100768 和 CA160911 资助普拉迪普·戈什；R21 AI149369、R01 GM136202、R21 AI156662 和 R01 AI161880 资助伊琳娜·库法列娃）。萨普塔尔希·辛哈从美国免疫学家协会的信息交叉奖学金计划中获得支持，专门为计算科学家和免疫生物学家提供资助。
