科学家们发现，适应性髓鞘化不仅在大脑学习新技能中起到帮助作用，还可能在促进对阿片类药物的成瘾中发挥作用。适应性髓鞘化是一种神经可塑性形式，活跃的大脑电路获得更多的髓鞘，这种脂肪绝缘体使得电信号能够更快地传播。斯坦福医学研究人员进行了这一发现，他们发现即使在成年后，我们的大脑也在随着学习新技能或打破旧习惯而继续适应。这一过程涉及神经通路的增强或削弱，而现在它与促进药物成瘾信号的速度和有效性有关。例如，掌握杂耍艺术或花时间弹钢琴会逐渐增强参与这些活动的大脑电路中的髓鞘化，从而提升这些能力。
然而，这种对于学习、注意力和记忆至关重要的适应性髓鞘化也有不利的一面。在最近一项小鼠研究中，研究人员发现单次注射吗啡就足以启动多巴胺产生神经元的髓鞘化过程，而这些神经元是大脑奖励系统的一部分，促使小鼠寻找更多药物。 当髓鞘化被阻止时，小鼠对寻找更多药物表现出没有兴趣。
最新的发现将在6月5日的《自然》杂志上发布，展示了使用成瘾物质如何导致大脑奖励回路的不当髓鞘化，从而增强寻找药物的行为。
髓鞘的重要性
“髓鞘的发展直到我们20年代末或30年代初才完成，这非常有趣，” 研究的主要作者、米兰·甘比尔儿科神经肿瘤学教授米歇尔·蒙杰(Michelle Monje)博士说。
即便在这个延长的发展时期，某些被称为少突胶质细胞的脑细胞仍在大脑的某些区域继续产生新的髓鞘。“在过去十年中，我们了解到，髓鞘在神经系统的某些部分，可以根据经验实际发生变化和适应，”蒙杰解释说。“一个神经元的活动可以决定其轴突中髓鞘化的水平。”
神经可塑性研究主要集中在突触发生的变化上，即神经元相互连接和通信的地方。适应性髓鞘化为我们的大脑如何从经验中学习引入了一个新的方面。
关于适应性髓鞘化的基本知识大多来自蒙杰的实验室。2014年，她的团队发表了一项描述这一过程的研究。据报道，通过刺激小鼠的运动皮层，神经元的髓鞘化改善，随后增强了肢体运动。额外的研究显示，小鼠需要适应性髓鞘化来进行空间学习，比如在迷宫中导航或记住威胁情境。
奖励学习
在一项新的研究中，蒙杰的团队调查了适应性髓鞘化在奖励学习中的潜在参与。研究人员通过施用可卡因或吗啡，或者使用光遗传学技术直接刺激小鼠的多巴胺产生神经元，创造了小鼠的奖励体验。研究人员发现，在单次注射可卡因或吗啡后，或者仅经过30分钟的刺激后，特定的干细胞有意外增加，这些干细胞发展成髓鞘生成的少突胶质细胞。这种增加特别出现在与奖励学习和成瘾相关的大脑腹侧被盖区（ventral tegmental area）。负责这项研究的贝尔金·亚尔钦（Belgin Yalcin）博士表示，她对结果感到惊讶，称她们没有预期到单次可卡因或吗啡的剂量会有如此快速的变化。”变化非常微小，但仍然是变化。”
研究人员对变化的速度和特异性感到惊讶。
在连续几天反复施用药物注射或脑刺激后，研究人员在一个月后检查小鼠，发现少突胶质细胞和髓鞘化的多巴胺生成细胞增加，其轴突周围的髓鞘变得更厚，特别是在腹侧被盖区。
即便是髓鞘厚度的小幅增加，例如几百纳米，也会对大脑功能和行为产生影响。
“在髓鞘可塑性方面，细节是重要的，”亚尔钦表示。“即使是微小的变化，也可能产生显著影响。有明显的导电速度和电路同步性的差异。”
有价值的好处
研究人员通过将每只小鼠放入一个有两个腔室的盒子来观察髓鞘化如何影响行为。一个腔室每天注射吗啡五天，小鼠对该腔室产生强烈偏好，停留在那希望得到更多药物。
吗啡激活了小鼠的奖励电路，特别是与阿片类药物危机相关的部分。研究人员发现，对小鼠施用吗啡，激活了它们的奖励系统（特别是腹侧被盖区的多巴胺生成神经元），增加了这些神经元的髓鞘化，并为其大脑准备了额外的奖励寻求行为。有趣的是，当研究人员用食物奖励而不是吗啡进行测试时，小鼠没有表现出增加的寻食行为，这可能是因为食物奖励的力量不如吗啡。有时，蒙杰指出，“您可能不希望您的奖励电路被日常奖励所改造。”这一发现表明，不同类型的奖励可能对大脑的奖励电路产生不同的影响，并非所有奖励都会导致相同程度的脑部改造。“学习、记忆和注意力都受到适应性髓鞘化过程的影响，”蒙杰解释说。然而，最新研究表明，这一过程可能出现故障，导致促进不健康行为的电路得以增强，或者未能增强健康大脑功能所必需的电路。2022年，蒙杰的实验室发现，适应性髓鞘化可能是为什么某些癫痫发作随时间加重的原因。癫痫发作促使涉及的电路增加髓鞘化，导致信号传递更快、更同步，进而导致更频繁和更严重的癫痫发作。此外，她的团队已确定减少的髓鞘可塑性是“化疗迷雾”的一个因素，化疗后常见的认知障碍。该研究重点关注药物奖励对髓鞘化的影响，但确切的生化过程尚未完全理解。研究人员通过将少突胶质细胞前体细胞暴露于吗啡和多巴胺，发现这两种物质都未能直接刺激细胞增殖。亚尔钦建议，进一步的研究应该探索多巴胺能神经元发出触发髓鞘形成细胞反应的具体信号。研究还显示，BDNF-TrkB信号通路在这一过程中发挥作用。当这一通路被阻断时，小鼠无法产生新的少突胶质细胞。少突胶质细胞在给予毒品的腔室中没有表现出偏好。
“这些小鼠无法记住它们在哪里获得的吗啡奖励，”蒙杰解释道。
对于适应性髓鞘化的更好理解有可能导致帮助个人从阿片类药物成瘾中恢复的新方法。逆转这一过程，解除成瘾是可能的。
“我们不确定这些变化是否是永久性的，但有理由相信它们不是，”蒙杰表示。“我们相信髓鞘可塑性是双向的——也就是说，电路的髓鞘化可以同时增加和减少。”
这项研究得到了盖茨比慈善基金会、吴蔡神经科学研究所神经选择倡议、国家神经疾病和中风研究所（拨款R01NS092597）、NIH院长先锋奖（DP1NS111132）、国家药物滥用研究所（P50DA042012、T32DA035165和K99DA056573）、国家癌症研究所（P50CA165962、R01CA258384和U19CA264504）、罗伯特·J·克莱伯格（Robert J. Kleberg）和海伦·C·克莱伯格（Helen C. Kleberg）基金会、癌症重大挑战和英国癌症研究、斯坦福大学母婴健康研究所博士后奖学金，以及院长的博士后奖学金的资助。
