约翰霍普金斯医学院的科学家们创建了一个人工淋巴结，显示出治疗癌症的潜力。这一成果在最近一项涉及小鼠和人类细胞的研究中得到了验证。新开发的淋巴结基本上是一个充满免疫系统成分的囊袋，植入皮肤下，作为学习中心和刺激器，教育免疫系统中的T细胞识别和消灭癌细胞。研究结果已经发表，详细说明了所开展的实验。这些发现最近在线发布，并在《先进材料》杂志的6月6日刊物中发表。
淋巴结是全身的小腺体，分布在颈部、腋下和腹股沟等区域，在包括小鼠和人类在内的哺乳动物的免疫系统中发挥着重要作用。淋巴结的数量有几百个，使得身体某一部分的免疫细胞能够迅速警告免疫系统潜在威胁，而无需远距离旅行。
“淋巴结为T细胞提供一个休息的地方，T细胞是免疫系统的防御细胞，保持不活跃状态，直到需要它们来抵抗感染或异常细胞，”主要作者、现为博士后研究员的Natalie Livingston博士解释道。麻省总医院的一位研究员发现，癌细胞可以欺骗T细胞保持不活跃，因此开发了人工淋巴结，以帮助教育和激活T细胞，当它们与淋巴结一起插入时。研究人员利用透明质酸，这是一种常见于化妆品和乳液中以及人体皮肤和关节中的保湿物质，来创建人工淋巴结。由于其特性，透明质酸经常用于生物可降解材料，例如设计为植入或涂抹在身体上的伤口愈合贴片。其特性之一是能够通过细胞交互作用影响T细胞。
2019年，由Jonathan Schneck博士领导的约翰霍普金斯大学研究人员发现，透明质酸增强了细胞表面T细胞的激活。
在他们最新的研究中，约翰霍普金斯团队以透明质酸为基础框架，添加了MHC（主要组织相容性复合体）或HLA（人类组织相容性抗原）分子，这些分子刺激T细胞和免疫系统的其他部分。此外，他们还包括通常在癌细胞中发现的分子和抗原，以教育T细胞识别目标。
“通过在该过程中引入各种抗体，我们能够定制免疫反应，并将T细胞重新定向到特定目标，”研究人员表示。Livingston表示，通过使用人工淋巴结，在激活T细胞方面有更多控制力。所创造的人工淋巴结大约150微米，约为人发宽度的两倍。这种大小允许它保持在皮肤下，防止其被带走进入血液。作为约翰霍普金斯大学教授的Schneck指出，这种方法所需的生产步骤比其他细胞疗法如CAR-T少。Schneck在约翰霍普金斯大学医学院担任病理学、医学和肿瘤学的职务，并担任约翰霍普金斯转化免疫工程中心的主任。作为细胞工程研究所、基梅尔癌症中心和纳米生物技术研究所的成员。目前的细胞疗法涉及从患者体内提取T细胞，在体外改变它们以识别特定类型的癌症，然后将其重新引入患者。我们的方式是将T细胞与人工淋巴结一起注射，这在体内激活和教育T细胞。这使得T细胞能够在任何地方移动以消灭癌细胞，”领导研究团队的Schneck说，他与约翰霍普金斯大学纳米生物技术主任Hai-Quan Mao博士共同进行研究。Livingston、Schneck和约翰霍普金斯肿瘤研究所的团队对植入黑色素瘤或结肠癌的小鼠进行了研究，以测试人工淋巴结的有效性。小鼠在肿瘤植入六天后注射了人工淋巴结和T细胞。研究团队将这些小鼠与其他接受不同治疗的组进行了比较，包括仅接受人工淋巴结、仅接受T细胞（未被人工淋巴结激活）和T细胞与一种称为抗PD-1的免疫治疗药物结合的组。经过九天的研究，接受人工淋巴结、T细胞和抗PD-1药物组合治疗的黑色素瘤和结肠癌小鼠显示出最高的生存率，七只小鼠中有三只在第33天仍然存活，而其他组的小鼠仅活到大约26天。此外，这组小鼠的癌症生长速度最慢，癌症的大小增长需要比其他组多出五到十天。
研究人员还发现，人工淋巴结吸引了更多的其他免疫细胞，并作为“免疫活跃微环境”进一步刺激免疫系统。当T细胞与人工淋巴结一起注射到小鼠中时，小鼠的生存率和癌症增长速度显著改善。根据Livingston的说法，观察到与人工淋巴结一起的T细胞数量增加了多达九倍。人工淋巴结的方法不同于癌症疫苗，后者通常激活树突状细胞来教导T细胞寻找目标。在癌症患者中，功能失调的树突状细胞很常见，而人工淋巴结直接激活T细胞，无需树突状细胞。研究团队计划进行进一步的实验室研究，将额外的免疫信号分子纳入淋巴结并招募更多宿主的免疫细胞到人工淋巴结的环境中。
“我们利用材料科学和免疫学的知识开发了一种潜在疗法，这种疗法能创造出自己的免疫细胞群体——本质上是一种活药物，”Schneck解释道。
研究人员已经为他们的研究中讨论的技术申请了专利。
本研究的资金来自美国国立卫生研究院（R01EB029341，R21CA185819，P41EB028239，T32AI007417）、国家科学基金会、Ruth L. Kirschstein博士前个人国家研究服务奖（F31CA275271）、约翰霍普金斯纳米生物技术研究所的NIH癌症纳米技术培训中心、国家科学基金会研究生研究奖学金、ARCS基金会、Siebel基金会，以及加拿大自然科学与工程研究委员会的研究生奖学金——博士生奖项。参与研究的其他约翰霍普金斯大学研究人员包括John Hickey、Hajin Sim、Sebastian Salathe、Joseph Choy、Jiayuan Kong、Aliyah Silver、Jessica Stelzel、Mary Omotoso、Shuyi Li、Worarat Chaisawangwong、Sayantika Roy、Emily Ariail、Mara Lanis、Pratibha Pradeep、Joan Glick Bieler、Savannah Est Witte、Elissa Leonard、Joshua Doloff和Jamie Spangler。
