肝脏被激活的过程对于科学界仍然充满疑问。现在，一篇综述文章提供了对理解这一机制最重要进展的全面概述。肝脏激活过程仍然引发科学界的许多问题。《细胞内分泌与代谢趋势》期刊最近的一篇文章提供了对理解这一过程的最新进展的全面概述。它还帮助识别在与世界卫生组织（WHO）认为的全球重大健康问题——2型糖尿病斗争中新的药物靶点。该研究由巴塞罗那大学药学与食品科学学院的曼努埃尔·巴斯克斯-卡雷拉教授进行。巴塞罗那大学生物医学研究所（IBUB）、圣胡安德乌研究所（IRSJD）和糖尿病及相关代谢疾病生物医学研究网络中心（CIBERDEM）与专家艾玛·巴罗斯（Emma Barroso），哈维尔·胡拉多-阿吉拉尔（Javier Jurado-Aguilar）和哈维尔·帕洛梅尔（Xavier Palomer）（UB-IBUB-IRJSJD-CIBERDEM）合作进行了一项研究，以及来自洛桑大学（瑞士）的沃尔特·瓦利教授。
抗击疾病的治疗靶点
2型糖尿病是一种常见的慢性疾病，由于胰岛素反应不足导致血液中葡萄糖浓度升高，这是一种细胞能量燃料。一旦进入体内，非酒精性脂肪肝病可能对器官造成严重损害，且通常在全球一大部分人群中没有被诊断。在患者中，肝脏的葡萄糖合成途径，即糖异生，变得过于活跃，但可以通过如二甲双胍等药物进行管理。发现了新的因素在控制肝糖异生中发挥作用，例如生长分化因子（GDF15），据巴塞罗那大学药理学、毒理学与治疗化学系的曼努埃尔·巴斯克斯-卡雷拉教授说，GDF15已被发现能减少参与该过程的蛋白质水平。根据肝脏病学和治疗化学的专家说，抗击代谢功能障碍相关的脂肪肝病（MASLD）和2型糖尿病则需要对如TGF-β等路径进行进一步研究。已知TGF-β在肝纤维化的进展中发挥重要作用，这可能导致肝糖异生增加和2型糖尿病的发展。因此，研究TGF-β通路在调节肝功能中的作用对于进展治疗这些状况至关重要。巴斯克斯-卡雷拉强调了糖异生在改善血糖控制方面的潜在好处。然而，单一因素调节糖异生可能不足以有效管理该疾病。巴斯克斯-卡雷拉建议，应该设计组合疗法来考虑参与2型糖尿病的多种因素。他还提到一些分子，例如TGF-β、TOX3和TOX4，作为未来策略的潜在治疗靶点。为了改善患者的健康，治疗的有效性和安全性对其成功至关重要。他解释道：“需要考虑的是，管理2型糖尿病中肝糖异生的过度激活提出了额外的挑战，因为这是提供禁食期间葡萄糖的关键过程，并且由众多因素调节，使其难以控制。”
有趣的是，在COVID-19患者中也发现了其他参与调节糖异生的因素，尤其是在高血糖水平的患者中。“住院COVID-19患者常常出现高血糖，突显出寻找有效管理该疾病这一方面的重要性。”
“已观察到，肝功能障碍在住院COVID-19患者中非常普遍，这似乎与SARS-CoV-2刺激参与肝糖异生的蛋白质的能力有关，”专家解释道。
二甲双胍：最常用药物的奥秘
二甲双胍是治疗2型糖尿病的最常用药物，其减少肝脏糖异生的方式尚未完全理解。最近的研究表明，该药物通过抑制线粒体电子转运链的复合物IV来降低糖异生。这是一个与至今所知的传统效果不同的机制。通过激活AMPK蛋白，这是细胞能量代谢的传感器。“二甲双胍抑制线粒体复合物IV的活性，而不是之前认为的复合物I，从而减少了肝脏葡萄糖合成所需基质的可用性，”巴斯克斯-卡雷拉说。此外，二甲双胍也可以通过其对肠道的影响来减少糖异生。这导致最终减少肝脏中的葡萄糖生产。因此，二甲双胍增加了肠道中对葡萄糖的摄取和利用，并产生能够在通过门静脉到达肝脏时抑制糖异生的代谢物。“二甲双胍还刺激肠道中GLP-1的分泌，这是一种抑制肝糖异生的肽，它有助于其抗糖尿病效果，”他解释道。
目前，巴斯克斯-卡雷拉教授领导的团队正在继续研究GDF15如何调节肝脏糖异生。“与此同时，我们希望创造可以提高血流中GDF15水平的新分子。通过开发强效GDF15诱导剂，我们可以通过降低肝糖异生以及该细胞因子的其他作用，改善2型糖尿病患者的血糖水平，”该研究者总结道。
