最近，生物化学家的新发现揭示了一些癌症药物为何有如此严重的副作用——它们并没有准确地针对问题。小蛋白质泛素在许多细胞过程中发挥着至关重要的作用，监管蛋白质的稳定性和功能。当泛素附着在其他蛋白质上时，它通常会发出降解的信号。然而，特殊的酶能够逆转这一过程。一种名为USP28的酶已知可以稳定对细胞生长和分裂至关重要的蛋白质，这也与癌症生长有关。通过使用USP28的抑制剂，可以降低某些蛋白质的稳定性，从而阻止癌症的增长。这些抑制剂是目前正在开发的许多抗癌药物的基础，工作原理是通过阻断USP28酶来破坏细胞分裂。然而，它们同样倾向于影响USP25，这是一种密切相关的酶，在免疫系统中发挥着至关重要的作用，通过分离泛素与其他蛋白质。这使得由于潜在的副作用，进一步将USP28抑制剂开发为临床使用的治疗药物变得具有挑战性。这些酶可能导致广泛的健康问题，例如胃肠问题、神经损伤和自身免疫疾病。维尔茨堡大学（JMU）的研究人员发现，抑制剂不仅针对USP28，还由于两种酶之间高度混淆的风险而同时作用于USP25。维尔茨堡鲁道夫·维尔乔中心结构生物学主任兼研究与青年科学家副校长卡罗琳·基斯克尔解释说，这两种酶在许多方面非常相似甚至是相同的，包括抑制剂作用的区域。
在她的研究中，该生物化学家团队使用X射线晶体学研究了USP28的结构以及抑制剂“AZ1”、“维莫德吉”和“FT206”的结合情况，以识别空间结合位点。对USP25的进一步实验表明，在USP28和USP25上的抑制剂结合位点是相同的。基斯克尔表示，“因此，这些抑制剂无法区分它们的结合位点，”这解释了它们的非特异性效应。
发现为特定抑制剂的潜在开发铺平了道路
这些新的科学发现为寻找精确抑制剂奠定了基础。
维尔茨堡的研究人员旨在利用结构生物学数据开发更多有效且副作用更少的靶向药物。他们计划修改现有的抑制剂，以特定针对USP25或USP28，并寻找结合在更不相似的酶位点上的抑制剂，以提供更高的靶向精度。德国研究基金会（DFG）资助了这项研究。
维尔茨堡的鲁道夫·维尔乔中心（RVZ）是一个跨学科的研究中心。该中心的重点是可视化从最小到最大尺度的基本生命过程。它是维尔茨堡大学的重要组成部分，目前有13个研究小组和大约100名科学家研究健康和疾病背后的分子原因。
