研究人员已经改进了一种基因编辑技术，使其能够高效地在人体细胞的基因组中插入或替换整个基因。这一改进在治疗方面具有潜在价值。未来，这一进展可能有助于开发针对囊性纤维化等疾病的单一基因疗法，这些疾病是由基因中的多种突变引起的。利用这种新方法，可以在基因组的自然位置插入健康版本的基因，从而消除了使用其他基因编辑方法针对每一种突变创建个体基因疗法的必要性。
麻省理工学院和哈佛大学的布罗德研究所的研究人员已升级了一种基因编辑技术，使其能够高效地在人体细胞基因组中插入或替换整个基因，可能具有治疗方面的价值。
这一进展由布罗德核心研究所成员大卫·刘主导，未来或将有助于开发针对囊性纤维化等疾病的单一基因疗法，这些疾病是由基因中的多种突变引起的。通过这种新方法，可以在…这一突破性技术被称为eePASSIGE，结合了主要编辑和重组酶，能够高效地在基因组的特定位置插入大DNA片段。这种创新方法允许进行多达100或200个碱基对的广泛编辑，使基因大小的编辑效率比其他方法高出几倍。研究结果发表在《自然生物医学工程》杂志上。这是可编程定向基因整合在哺乳动物细胞中早期实例之一，符合潜在治疗重要性的主要标准，刘解释道，他是这项研究的资深作者、理查德·默金教授和布罗德医院转化技术研究所的主任，也是哈佛大学的一名教授，以及霍华德·休斯医学研究所的研究员。“凭借这些高成功率，我们预期许多，甚至大多数功能丧失的遗传疾病都可以得到改善或治愈，如果我们在培养的人类细胞中看到的效率可以应用于临床环境的话。”这项研究的共同第一作者是大刘研究小组的研究生斯米提·潘迪和博士后研究员丹尼尔·高。该研究与明尼苏达大学的马克·奥斯本小组以及贝斯以色列迪康医疗中心的艾略特·查伊科夫小组的合作。潘迪对该系统在细胞疗法中的潜力表示乐观，因为它可以在体外准确地将基因插入细胞，然后再给患者进行治疗。她还提到该系统的高效率和多功能性，这可能开辟新的可能性。“基因组医学，”高补充道。“我们还希望它能够成为研究界的科学家们用来研究基本生物学问题的工具。”
关键进展
许多科学家利用主要编辑有效地对长达数十个碱基对的DNA进行改变，能够修正大多数已知的致病突变。然而，基因编辑领域长期以来的目标是引入整个健康基因，通常是数千个碱基对长的，并将其放置在基因组的原始位置。这潜在地大大扩展了基因组医学的能力。已经开发出一种名为twinPE的主要编辑方法，具有治疗因基因突变引起的疾病患者的潜力。这种方法旨在保留周围的DNA序列，合理调节新安装的基因。在2021年，刘的实验室报告了朝这一目标迈出的关键一步，通过使用自然重组酶如Bxb1在基因组中安装重组酶“着陆位点”，将新DNA插入主要编辑的目标位点。生物技术公司Prime Medi也参与了这一发展。刘和他的共同创始人开发了一种称为PASSIGE（基因编辑的主要编辑辅助特定整合酶）的技术，并用其研究遗传病的治疗。PASSIGE在少量细胞中有效进行编辑，可能有助于治疗一些由于功能基因丧失引起的遗传疾病。然而，为了提高PASSIGE的效率，刘的团队确定了重组酶Bxb1作为限制其有效性的因素。然后，他们使用了刘的团队先前开发的名为PACE（噬菌体辅助连续进化）的工具来解决此问题。刘和他的团队采用一种称为连续进化的方法，在实验室中快速开发出更有效的Bxb1变体。结果是新进化和工程化的Bxb1变体（eeBxb1），改善了eePASSIGE方法，使得在小鼠和人类细胞中平均整合基因大小的载荷达30%。这比原始技术高出四倍，比最近公布的另一种方法PASTE效率高出约16倍。据刘说，“eePASSIGE系统为在遗传疾病的细胞和动物模型中整合健康基因拷贝提供了一个有希望的基础，以治疗功能丧失障碍。”这被认为是实现特定基因整合对患者的优势的重要发展。”
考虑到这一目标，刘的团队目前正专注于将eePASSIGE与可能克服历史上限制基因编辑器在体内治疗递送的障碍的递送系统进行整合，例如工程化的病毒样颗粒（eVLPs）。
