根据范德堡大学医学中心的一个研究团队，免疫系统细胞巨噬细胞在肥胖与癌症之间复杂的联系中发挥了意想不到的作用。该团队的发现详细解释了肥胖如何导致癌症风险增加和对免疫治疗的改善反应。已知肥胖会增加肿瘤中巨噬细胞的存在，并且还会导致它们对免疫检查点蛋白P的表达增加。本文讨论了肥胖如何影响癌症免疫治疗。根据发表在《自然》杂志上的研究，该研究详细解释了肥胖如何增加癌症风险并增强身体对免疫治疗的反应。这些信息可能有助于制定策略，以改善免疫治疗并识别最有可能从治疗中受益的患者。杰弗里·拉斯梅尔博士，免疫学的科尼利厄斯·范德堡教授，表示肥胖是癌症的第二大风险因素，并可能导致患者结果更差。然而，研究还发现，肥胖个体可能对免疫治疗反应更好。“肥胖及其对癌症结果的影响是一个令人着迷的话题，”生物学教授、范德堡免疫生物学中心主任马克·布斯比博士在文章中表示。文章对肥胖如何在一些情况下导致癌症结果更差，但在其他情况下又导致更好结果提出疑问。
博士后研究员杰基·巴德博士进行的研究集中在探索肥胖与癌症之间的关系。他们旨在理解“肥胖悖论”，即肥胖可以同时促使癌症进展并改善身体对免疫治疗的反应。
利用小鼠模型，研究人员观察到从肥胖小鼠肿瘤提取的巨噬细胞与瘦小鼠的巨噬细胞之间存在显著差异。具体而言，他们发现免疫治疗的靶标蛋白PD-1在肥胖小鼠中与瘦小鼠的功能不同。研究人员发现，在肥胖小鼠的肿瘤中，巨噬细胞的PD-1水平较高，这直接抑制了它们的功能。他们还发现肾癌患者的肿瘤样本中也存在表达PD-1的巨噬细胞。在来自体重减轻10%的患者的人类子宫内膜肿瘤活检中，研究人员观察到肿瘤相关巨噬细胞中PD-1表达的减少。合作者提供了来自同一患者在减肥前后的样本，这支持了这些发现。“我们的小鼠模型，”巴德说。
当使用免疫治疗药物阻断小鼠模型中的PD-1时，导致肿瘤相关巨噬细胞的活性增加。这包括它们刺激T细胞的能力。
巴德和拉斯梅尔解释说，癌症免疫治疗研究通常关注T细胞，因为它们是能够杀死癌细胞的免疫细胞。然而，巨噬细胞在影响T细胞的行为方面也发挥着重要作用。
“我一直是‘巨噬细胞团队’，”巴德说。“巨噬细胞常被比作垃圾车：它们清理杂物。然而，它们的活动范围广泛，可以增强对肥胖背景下的反应的研究，这是一个令人着迷的研究领域。巨噬细胞特别有趣，因为它们比其他免疫细胞更具适应性和可改变性。这意味着它们在免疫反应中可能发挥重要作用。
一项研究发现，在肥胖个体中，肿瘤中表达PD-1的巨噬细胞更多。这个发现有助于解释肥胖悖论。巨噬细胞PD-1表达的增加抑制了免疫监视，并随后抑制了杀手T细胞，导致肿瘤生长和肥胖个体癌症风险的增加。然而，使用免疫治疗进行PD-1阻断可以通过允许增加数量的表达PD-1的巨噬细胞发挥作用来增强对治疗的反应。
关于肥胖中的免疫反应的研究仍在进行中，这是一项极具兴趣和潜力的领域，可能有助于进一步理解和治疗开发。检查点抑制剂仅在相对少数患者中有效，估计范围为20%到30%。拉斯梅尔表示：“我们渴望发现增强免疫治疗效果的方法，在肥胖的情况下，它们自然表现得更好。理解这些过程背后的生物机制可能提供改进免疫治疗的见解。”
结果还表明，评估表达PD-1的肿瘤巨噬细胞的水平可能有助于识别更有可能对免疫治疗反应良好的患者。“可能肿瘤中PD-1表达的巨噬细胞比例越高，免疫治疗的反应就会越好，”拉斯梅尔建议。
该研究得到多个来源资金的支持，包括国家卫生研究院、美国癌症研究协会和范德堡-英赛特联盟。具体而言，获得的拨款包括K00CA234920、F31CA261049、F30CA239367、F30CA247202、K00CA253718、F99CA274695、T32DK007314、R01CA217987、T32GM007753、K08CA241351、R01CA238263、R01DK105550、T32GM007347、K12 CA090625和T32DK101003。
