一个意外的发现可能会导致对多种癌症的更好治疗。许多癌症的成因难以确定，因为它们通常似乎有多重来源。然而，纤维层癌（FLC）是一种研究人员认为他们已经识别出其成因的癌症。
FLC是一种罕见且目前无法治疗的疾病，影响儿童、青少年和年轻成人的肝脏。它是由19号染色体的小缺失引起的，导致两个基因的融合。这个发现是在2014年由洛克菲勒大学的桑福德·M·西蒙实验室完成的。西蒙的女儿在青少年时期被诊断出FLC，这促使他进一步研究这种疾病。女儿Elana不仅患有肝病，而且是发现基因融合的团队中的关键成员。其中一个涉及的基因是DNAJB1，它产生有助于维持细胞平衡的热休克蛋白。另一个基因是PRKACA，它产生蛋白激酶A（PKA）的催化亚单位，这是细胞代谢功能中的一个关键组成部分。激酶的变化与多种癌症的发展有关。过去十年，人们相信这种融合导致PKA发生剧烈变化，从而导致细胞混乱。然而，现在西蒙的研究小组认为情况并非如此。西蒙实验室的研究团队做出了一个惊人的发现：融合蛋白的作用就像一个正常的激酶。然而，带有额外催化亚单位的细胞产生过量的激酶，这才是问题的真正原因。
“癌症的真正原因是名为PKA的蛋白质的过度表达，”首席作者暨西蒙实验室细胞生物物理学的博士后助理Mahsa Shirani解释道。“这些发现有可能揭示多种癌症的途径，并提供新的治疗选择。”
这项研究的结果发表在《癌症研究》杂志上。
缺乏抑制
自她作为新墨西哥州立大学生物化学家巴巴拉·莱昂斯实验室的博士生和助教以来，Shirani一直专注于对融合基因机制的深入理解。莱昂斯对FLC的研究是受到她自己儿子被诊断出这种疾病的激励。和Elana Simon及许多其他患者一样，莱昂斯的儿子杰克逊·克拉克也暂停了他的生活，在西蒙的实验室研究这种疾病。他在实验室的第一篇文章去年发表。不幸的是，克拉克因FLC去世。
在当前的研究中，Shirani检查了肿瘤组织。通过质谱分析、生物化学和免疫荧光，研究人员分析了FLC患者的样本，以测量他们肿瘤组织中的蛋白质水平，并将其与正常肝组织进行比较。经过进一步调查，她发现肿瘤细胞中存在分子失衡，催化蛋白的过剩超过了抑制蛋白。这种失衡导致PKA活性增加，PKA在细胞内的运动不受限制，导致其在通常无法到达的区域（例如细胞核）中发生干扰。Shirani的研究结果表明，关键因素是活性催化亚单位能够超越其抑制成分，而不是激酶本身的任何结构变化。
在测试这一假设时，研究人员发现，仅仅通过增加正常激酶水平，就能够在人肝细胞中诱导疾病。此外，他们观察到一些患者的PRKACA激酶前端融合了不同的基因，这表明疾病的根本原因不能仅归因于额外的激酶部分。
“我们的研究表明，PRKACA的融合成分对疾病没有显著影响。”她表示，这可能是DNAJB1或ATP1B1，或者根本就不是任何特定基因——仅仅是高蛋白表达的PRKACA。“无论涉及哪个基因，结果都是相同的癌症表型。”
研究人员利用他们可用的专用工具确认了他们的发现。在过去的十年中，西蒙实验室运营着纤维层组织库。当研究人员回顾他们的样本时，他们发现四名患者似乎有纤维层癌，但没有PRKACA的融合。相反，他们识别的唯一变化是抑制蛋白的丧失，提供了进一步的证据。研究发现，催化亚单位与调节成分的比例在疾病发生中起着关键作用。
潜在治疗选择
根据Shirani的说法，这些发现有可能导致开发FLC的第一种治疗方法，超越当前的肿瘤外科切除。（目前对常见肝癌的治疗对FLC无效，因为它具有不同的分子特征。）
一种潜在的方法是识别DNAJB1蛋白上的结合位点，以便可以通过药物抑制剂进行靶向。另一个选项是减少PKA的表达。研究团队目前正在调查这些可能性。
Shirani表示，后者的方法有可能超越FLC，因为PKA的失调与许多其他疾病有关。例如，引起库欣综合症的肾上腺肿瘤是由于同一催化亚单位PRKACA的突变，2014年由洛克菲勒大学校长理查德·P·利夫顿发现。就像潜在的FLC治疗一样，关键在于在过量蛋白质生产造成细胞干扰之前，破坏PKA产生下游的信号传导过程。
Shirani还建议，测量由突变基因产生的蛋白质水平可能会为这两种可能性提供见解。研究罕见疾病可以成为理解多种癌症的重要第一步。发现蛋白质水平增加或改变位置可能是这些疾病的根源。西蒙博士强调，研究罕见疾病的重要性，即使它们影响的人数很少。他认为，调查这些疾病可以为揭示一般疾病的发病机制提供有价值的见解。罕见疾病通常定义明确并且易于理解，这可以推动研究的快速进展。此外，从罕见疾病研究中获得的结果可以应用于更常见的疾病。例如，“肿瘤抑制”概念。
根据研究人员的说法，研究罕见儿童癌症视网膜母细胞瘤是一个重大挑战。
他还认为，随着我们对疾病的理解加深，我们意识到许多以前认为是一种疾病的其实是具有一些共同特征或机制的多种罕见疾病，”他补充道。
