当麻疹病毒遇到人体细胞时会发生什么？病毒的生物机制以恰当的方式展开，暴露出关键成分，使其能够与宿主细胞膜融合。
当麻疹病毒与人类细胞相遇时会发生什么？病毒机制以完美的方式展开，揭示出让其能够与宿主细胞膜融合的关键部分。
一旦融合过程完成，宿主细胞就被病毒占据。
拉霍亚免疫学研究所（LJI）疫苗创新中心的科学家们正在专注于开发新的麻疹疫苗和治疗方法，以阻碍这一融合过程。最近，他们使用了一种称为低温电子显微镜的成像方法，以前所未有的细节展示了强效抗体如何在病毒完成融合过程之前阻止它。
“这项研究值得注意，因为我们捕捉到了融合过程实时发生的图像，”LJI教授、总裁兼首席执行官Erica Ollmann Saphire博士解释道，她与哥伦比亚大学儿科病毒分子发病学教授Matteo Porotto博士合作进行了这项科学研究。“这些图像的序列类似于翻页书，我们目睹了融合蛋白展开的快照，随后抗体将它们结合在一起，以便在完成融合过程的最后阶段之前。我们相信，针对其他病毒的抗体可能以类似的方式发挥作用，但之前并没有以这样的方式可视化。”
这项研究的意义不仅限于对抗麻疹。麻疹病毒是副粘病毒家族中的一个成员，该家族还包括致命的尼帕病毒。尼帕病毒传染性较低，但其死亡率显著高于麻疹。
“我们对融合过程获得的见解可能对尼帕病毒、副流感病毒和亨德拉病毒具有医学相关性，”研究的首席作者、LJI的博士后研究员Dawid Zyla博士表示。“这些病毒都有潜在的疫情爆发的可能性。”
对麻疹治疗的迫切需求
麻疹是一种高度传染的空气传播疾病，尤其影响儿童。尽管进行了广泛的疫苗接种运动，该病毒仍然构成显著的健康风险。根据世界卫生组织和美国疾病控制和预防中心的数据，2022年，麻疹导致全球约136,000人死亡，并在十多个美国州出现疫情爆发。大多数受害者是五岁以下的幼儿，他们要么没有接种疫苗，要么只接种了部分疫苗。
“麻疹在儿童中导致的死亡人数超过任何其他可通过疫苗预防的疾病，而且它也是已知的最具传染性的病毒之一，”Saphire指出。
正如Zyla所解释的，脆弱的不仅是幼儿，“目前的疫苗有效，但不适合怀孕者或免疫系统受损的人。”
由于没有特定的麻疹治疗，科学家们正在探索使用抗体作为预防重病的应急治疗。
为了更好地理解麻疹病毒是如何与细胞融合的，LJI团队研究了一种称为mAb 77的抗体。研究表明，mAb 77针对麻疹融合糖蛋白，这是麻疹通过特殊的融合过程进入人类细胞的病毒成分。
mAb 77可以作为治疗麻疹的抗体吗？为此，LJI研究人员研究了该抗体如何对抗病毒。
阻止膜融合
LJI团队需要创建一种麻疹融合糖蛋白的版本——即病毒的一部分，足够无害且稳定到可以使用低温电子显微镜进行成像。为此，Zyla与哥伦比亚大学Porotto实验室的科学家紧密合作。
Porotto的团队已经识别出一种针对个体中枢神经系统的麻疹菌株中一些不寻常的突变。这种突变菌株在其融合糖蛋白结构中存在漏洞。为此，病毒开发了特定的稳定突变。“病毒通过突变进入大脑，但随后它需要这些稳定突变来抵消这种情况，”Porotto解释道。
基于哥伦比亚大学的这些发现，Zyla拥有了构建具有相同稳定突变的融合糖蛋白的蓝图。这种新的融合糖蛋白可以在细胞培养中大规模制造，并且足够坚固以进行结构分析。
“我们获得了非常高的糖蛋白产量，这使我们能够进行结构生物学、生化和生物物理分析，”Zyla表示。
随后，研究人员在LJI低温电子显微镜核心的协助下开始捕捉图像。这些新图像显示了融合糖蛋白与mAb 77“复杂结合”的状态。
研究人员发现，mAb 77在融合过程的中途停止病毒——当融合糖蛋白已经部分折叠成完成膜融合所需的适当构象时。最终，研究人员能够准确观察到mAb 77如何连接融合糖蛋白片段以防止病毒感染。
“看到融合过程中的这个中间步骤的出现是令人惊讶的，”Zyla评论道。
未来抗击麻疹的努力
现在他们揭示了mAb 77的工作原理，研究人员认为该抗体可以纳入治疗方案，以保护个体免受麻疹侵害或治疗那些已经感染麻疹的人。
在后续调查中，研究人员证明，mAb 77对感染麻疹病毒的棉鼠模型提供了显著保护。那些在接触麻疹病毒之前接受mAb 77的棉鼠要么没有显示感染，要么在肺组织中表现出减少的感染迹象。
展望未来，Saphire和Zyla旨在探索针对麻疹的其他抗体。“我们希望在不同阶段阻碍融合过程，并探索其他治疗可能性，”Zyla表示。
Zyla还打算继续与哥伦比亚大学的麻疹研究人员合作。“LJI在结构生物学方面的专业知识与哥伦比亚在细胞生物学和病毒学方面的专业知识之间的协作工作对于推进这个项目至关重要，”Zyla总结道。
这项研究得到了国家卫生研究院（NS105699，NS091263和AI176833），瑞士国家科学基金会博士后流动奖学金（P2EZP3_195680和P500PB_210992），麻疹病毒生物库，荷兰研究委员会NWO Gravitation 2013 BOO，化学免疫学研究所（ICI 024.002.009）和拉霍亚免疫研究所的机构资金的支持
