# 有效的致死性朊病毒疾病治疗候选者：探索有前景的治疗方案
科学家们创造了一种基因沉默工具，显示出作为致死性朊病毒疾病疗法的潜力。这种精简的表观遗传编辑器为针对特定疾病的新类别遗传方法打开了大门。
药物开发可能是一个缓慢的过程，从最初的研究突破到临床试验和易于获得的药物上市，可能需要几十年。然而，对于那些遭受致死性疾病折磨的人来说，这段等待似乎无法克服。布罗德研究所高级组长索尼娅·瓦拉赫深刻理解这种紧迫性。她的研究重点是致死性家族性失眠症，一种由于携带致病版本朊病毒蛋白基因而可能导致她自身罹患的朊病毒疾病。瓦拉赫和她的丈夫埃里克·米尼凯尔在了解到没有有效疗法治疗致死性朊病毒疾病后，转向了研究职业。他们现在在布罗德研究所领导一个实验室，旨在开发预防和治疗这些疾病的药物，时间上的紧迫性基于瓦拉赫遗传编码中的易感性，而不是典型的学术时间表或拨款周期。
瓦拉赫与怀特海德研究所成员乔纳森·维斯曼的合作导致了一组被称为CHARMs的分子工具的创造。这些工具可以使致病基因失活，例如朊病毒蛋白基因，以及其他与神经退行性疾病和其他疾病相关的基因。尽管这些工具作为潜在疗法还需进一步测试，研究团队对发展该技术所取得的快速进展感到鼓舞。
CHARMs，即耦合组蛋白尾部以释放甲基转移酶的自我抑制，是在维斯曼和瓦拉赫作为共同通讯作者的论文中发布的，该论文于6月27日在《科学》杂志上刊登，参与的首席作者还包括维斯曼实验室的埃德温·诺伊曼和特莎·贝尔托齐。
朊病毒疾病通过产生畸形的朊病毒蛋白迅速引发神经退行性变和致死，这些蛋白会干扰大脑中的其他蛋白质，导致功能障碍的蛋白质形成和有毒聚集物，损害神经元。虽然传统药物靶向蛋白质，但CHARMs在上游通过使这些蛋白质负责的基因失活来运作，防止其产生。通过表观遗传编辑，CHARMs向DNA添加一个化学标签，以沉默目标基因而不改变基因本身。这种编辑方法是稳定的，确保基因保持不活跃，相较于需要频繁给药的靶向蛋白质药物，可能只需一次CHARM治疗。
研究表明，在朊病毒疾病病例中去除朊病毒蛋白是有益的，而表观遗传编辑在治疗如遗传性朊病毒疾病等遗传疾病方面显示出前景。挑战在于开发这种新型疗法，建立在维斯曼小组成功研发的基因沉默工具CRISPRoff的基础上，该工具为CHARMs奠定了基础。
为了解决CRISPRoff在人类治疗中的局限性，诺伊曼和贝尔托齐主导了优化CHARMs的工作。他们专注于缩小工具的体积，以便高效输送到体内特定细胞，特别是大脑内。用较小的锌指蛋白（ZFP）替代笨重的Cas9引导蛋白，使其具备了更为精简的设计，更适合基因递送，同时减少了与使用细菌Cas9相关的免疫反应风险。
此外，团队重新设计了该工具的基因沉默组件，用改良版的DNMT3A替换了原组件。DNMT3A是一种将甲基基团附着到DNA上的甲基转移酶分子。通过调整工具以招募细胞自身的DNMT3A，避免了有毒作用，并节省了基因递送载体内的空间。在细胞内激活DNMT3A进一步优化了CHARMs工具，防止了对关键基因的不必要甲基化，从而确保这些基因保持活跃。
从研究工具到潜在药物候选者的旅程展示了克服障碍研发致死性朊病毒疾病有前景的疗法所取得的进展，为未来改善治疗带来了希望。研究人员通过结合DNMT3A的伴侣分子与ZFP找到了沉默朊病毒蛋白基因的聪明方式。此组合触发细胞的DNMT3A使基因失活，显著降低了小鼠中的朊病毒蛋白。
为了解决脱靶效应，研究人员修改了CHARM工具，使其在沉默基因后自毁，从而防止不必要的副作用。另一个有前景的发展是新的AAV载体，它高效地将CHARMs递送到大脑，为临床试验铺平了道路。
CHARM技术作为治疗如朊病毒疾病等脑部疾病的有效和安全的表观遗传编辑器显示出巨大潜力。合作努力被证明在推动该研究迅速向治疗应用方向发展中至关重要。
展望未来，研究团队专注于通过提高有效性、安全性和可扩展性来优化CHARMs以用于临床。他们已经将工具模块化，使其便于定制，并在小鼠中进行测试以完善其治疗潜力。
尽管在CHARMs能作为医疗治疗之前还有许多障碍需要克服，研究人员对其前景持乐观态度。他们对创新和患者护理的奉献推动着他们加速该技术的开发，以造福那些患有朊病毒疾病和其他遗传疾病的人。
