心血管疾病通常导致心力衰竭，其特征是纤维化，一种组织疤痕。最初，心脏纤维化旨在修复受损的心脏组织，但它可能变得过度和有害。深入研究纤维化背后的机制是心血管研究的一个重要焦点。坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院的科学家们已经发现了推动这一过程的一个重要遗传机制，并识别了一个潜在的逆转靶点。
心血管疾病通常导致心力衰竭，其特征是纤维化，一种组织疤痕。最初，心脏纤维化旨在修复受损的心脏组织，但它可能变得过度和有害。深入研究纤维化背后的机制是心血管研究的一个重要焦点。坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院的科学家们发现了驱动这一过程的一个重要遗传机制，并识别了一个新的潜在逆转靶点。
“在病理纤维化中，心脏的常驻成纤维细胞在组织损伤的激活下转变为产生和分泌过量细胞外基质的肌成纤维细胞，”该项新研究的高级研究员、老年与心血管发现中心（ACDC）主任及心血管科学教授约翰·W·埃尔罗德博士解释道。“成纤维细胞的激活通常依赖于转化生长因子-β（TGFβ），而且我们首次显示TGFβ能促进酶ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）的活性，这种酶随后在细胞核内定位并在特定基因位点相互作用，通过表观遗传手段推动和维持纤维化。”
埃尔罗德博士领导的团队发现，抑制ACLY会阻碍肌成纤维细胞的形成和表观遗传位点的激活。这一发现将ACLY定位为逆转纤维化的创新治疗靶点。他们的研究结果详细描述在发布于《自然心血管研究》期刊上的一篇论文中。
这一新研究建立在埃尔罗德博士实验室的先前工作的基础上，特别是之前发现的一个通过组蛋白去甲基化刺激肌成纤维细胞形成的信号通路。组蛋白去甲基化是一种表观遗传变化，涉及基因转录及调节细胞中遗传信息流动的类似过程。团队早期的研究还展示了阻断一种称为谷氨酸裂解的代谢途径可以以表观遗传依赖的方式逆转肌成纤维细胞驱动的纤维化。
ACLY在埃尔罗德博士及其团队的当前研究中扮演着核心角色，因为其与谷氨酸裂解、代谢物水平和乙酰辅酶A生产的连接。ACLY对于维持组蛋白乙酰化也至关重要，影响决定细胞命运的过程。在这项研究中，埃尔罗德博士的团队由医学博士/博士生迈克尔·P·拉扎罗普洛斯领导，深入探讨了ACLY的参与，特别是组蛋白乙酰化在管理肌成纤维细胞命运中的角色。
在最初的实验中，研究人员从小鼠中分离出的心脏成纤维细胞中显示，ACLY对肌成纤维细胞的分化至关重要，阻止ACLY可以逆转肌成纤维细胞的促纤维化特性，使细胞转变为一种较不有害的状态。利用一种新的遗传系统，允许同时进行基因缺失和蛋白质跟踪，研究人员证明ACLY移动到细胞核，并与一种称为SMAD的转录因子相互作用。在SMAD的协助下，ACLY被引导到基因组中的特定位置，其在组蛋白乙酰化中的参与促使纤维化。
“我们的研究表明，ACLY与SMAD的结合使得ACLY能够在特定的遗传位点聚集，启动支持肌成纤维细胞形成和纤维化特性的遗传程序，”埃尔罗德博士解释道。
此外，埃尔罗德博士的团队表明，阻断ACLY可以逆转肌成纤维细胞的命运，促使细胞恢复到非疾病状态。这在小鼠心脏成纤维细胞以及从心力衰竭患者获得的心脏成纤维细胞中都有所展示。ACLY的抑制通过两种方式进行实验，即药物干预和基因干扰。
“根据我们的观察，我们可以自信地说，基于乙酰化的表观遗传机制在维持心细胞中的纤维化过程方面至关重要，”埃尔罗德博士强调。“此外，我们现在有了一个靶点——ACLY——用于潜在逆转纤维化，如我们在动物和人类患者细胞研究中所示。”
埃尔罗德博士期望通过探索能够抑制ACLY的药物来推动这些新发现的转化影响。他指出：“我们实验中测试的一种药物已经在临床试验中用于其他应用。”除了研究治疗方法外，他的团队还旨在将他们的发现扩展到其他具有病理性纤维化特征的疾病中。
