研究人员已确定一个离子通道在慢性疼痛中发挥作用，可能为疼痛缓解药物提供了一条新的途径。
在加里·刘因教授的马斯克·德尔布吕克中心实验室的奥斯卡·桑切斯-卡兰扎的领导下，研究团队发现了PIEZO2蛋白的一种新功能——参与慢性疼痛的高敏感性。这一发现提出了一个新的镇痛药物靶点，并可能解释针对电压门控钠通道进行疼痛管理的失望。这项研究已发表在著名的神经学期刊《大脑》上。
刘因提到：“慢性疼痛常与人类疼痛感受器（称为伤害感受器）的敏感性增强相关联。这项研究表明，PIEZO2通道是导致慢性疼痛的重要感觉信号介导者。”
PIEZO2蛋白在人类感觉受体中形成一个离子通道。以往研究已经证明该离子通道参与将触觉传递到大脑。具有PIEZO2基因“功能丧失”突变的个体可能对轻触或振动的敏感性降低。相反，具有PIEZO2“功能获得”突变的人经常被诊断为复杂的发育障碍。然而，功能获得突变对机械超敏感性的影响尚未得到证实。
突变导致显著敏化
为深入研究这种关系，桑切斯-卡兰扎开发了两种“功能获得”小鼠品系，拥有不同版本的突变PIEZO2基因。预计这些小鼠的触觉受体将表现出更高的敏感性。通过细胞生物学实验，团队观察到PIEZO2突变显著影响离子通道的活动。例如，其中一种突变促使通道在正常未突变通道所需的力量减少十倍的情况下开启。
利用在刘因实验室开发的电生理技术，桑切斯-卡兰扎和合作者测量了从转基因小鼠中分离的感觉神经元的电活动。他们发现，除了期望的触觉受体的敏感性增强外，这些突变还使得检测到疼痛性机械刺激的伤害感受器对这种刺激特别敏感。
此外，研究人员辨别出伤害感受器是由通常被认为是轻触的机械刺激激活的。
桑切斯-卡兰扎阐明：“通常，激活伤害感受器需要相当大的力量。然而，来自转基因小鼠的伤害感受器对通常被解释为轻触的机械力水平作出了反应，展示了惊人的敏感性。”
刘因指出，PIEZO2中一个突变能够将伤害感受器的生理特性从一种神经元类型转变为另一种，特别令人惊讶。值得注意的是，即使在刺激被移除后，神经元仍然继续发火。这项研究首次将PIEZO2基因中的功能获得突变与疼痛感受器联系起来。
可能与如纤维肌痛症的疼痛综合症相关
临床研究揭示，患有如纤维肌痛症和小纤维神经病的慢性疼痛综合症患者，其C纤维伤害感受器表现出超活动。当研究此类个体的伤害感受器的活动时，研究人员注意到它们即使在没有机械刺激的情况下也会被激活，而其潜在机制尚不清楚。
刘因表示：“通过仅改变PIEZO2中的一个氨基酸，我们可以模拟C纤维中观察到的许多慢性疼痛现象。”在人体中，“PIEZO2可能在许多相关的病理中发挥作用。”伤害感受神经元是支配皮肤的主要感觉神经元群体，人类皮肤中的痛觉受体数量是触觉受体的四倍。
根据美国国立卫生研究院2023年的一项研究，最多20%的成年人面临慢性疼痛，而现有治疗措施管理不足。同一项研究显示，2019年报告慢性疼痛的个体中，有三分之二在一年后仍然忍受疼痛。
这些发现表明，PIEZO2通道开启机制的特定方面可能为新型止痛药物提供靶点。刘因强调，开发新型镇痛药物的努力主要集中在电压门控钠通道上，成功有限。通过解决伤害感受器敏化的核心原因，新药物可以为承受慢性疼痛的个体提供更好的缓解。
