大脑由各种细胞类型组成，突出的包括神经元和较少为人知的微胶质细胞。微胶质细胞是大脑免疫系统的关键组成部分，充当清理队伍。最近的一项研究阐明了微胶质细胞如何通过称为隧道纳米管的结构与神经元联系。研究人员发现微胶质细胞利用这些管道帮助清除神经元中的有毒蛋白，从而支持神经元的健康。
有害蛋白的积累是许多神经退行性疾病的特征，例如阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和帕金森病。像α-突触核蛋白和tau这样的蛋白质可以在神经元中形成异常聚集，破坏其基本功能。“虽然我们知道微胶质细胞有助于清除这些蛋白聚集物，但直到最近我们才意识到它们能够创造隧道纳米管，这些管道是连接远距离脑细胞的长延伸，”LCSB的主任、神经炎症组负责人及该研究的首席作者迈克尔·亨卡教授说。“我们这项研究的目标是进一步探讨通过这些纳米管神经元和微胶质细胞之间是如何进行物质交换的，以及这对细胞健康的影响。”
该研究涉及来自小鼠模型或人类干细胞的神经元和微胶质细胞培养，利用先进的成像技术展示微胶质细胞如何通过隧道纳米管（TNTs）与神经元连接，以减轻有毒蛋白负担。此外，微胶质细胞通过转移健康的线粒体——细胞的能量生成器，来帮助受困扰的神经元，从而显著降低氧化应激，恢复关键功能，最终拯救这些神经细胞。
通过活细胞成像显微镜技术，团队观察到神经元与微胶质细胞之间建立连接的过程。“需要进一步研究以充分理解TNT的形成及其功能，但看到微胶质细胞积极工作以维持神经元健康并在关键时期提供支持令人兴奋，”研究的第一作者汉娜·谢布里希博士表示，她与亨卡教授在波恩大学医院及德国神经退行性疾病中心合作。
在神经元和微胶质细胞的共培养中，团队注意到当神经元内有毒蛋白积累时，连接两者的TNT数量增加。这些纳米管中发现了α-突触核蛋白和tau的颗粒。病理蛋白从神经元转移到微胶质细胞以进行降解，而不是相反。这表明微胶质细胞能够有效减轻神经元的有毒蛋白负担，并通过相同的TNT将线粒体运输到受影响的细胞。
线粒体在维持细胞功能方面起着至关重要的作用；当它们发生故障时，可能导致能量短缺和氧化应激。α-突触核蛋白和tau可以干扰线粒体功能，导致神经元损伤和死亡，在神经退行性疾病中尤为明显。当微胶质细胞为受影响的神经元提供健康的线粒体时，研究人员观察到能量生产恢复和氧化损伤减少，有效保护了神经元的功能和存活。
总体而言，这些发现表明，通过从神经元中去除蛋白聚集物并提供功能正常的线粒体，微胶质TNT在促进神经元健康以及潜在地减缓神经退行性疾病的进展中发挥了直接作用。
随后，研究人员探讨了与神经退行性疾病相关的现有基因突变是否影响隧道纳米管的形成和功能及其保护机制。他们确定与帕金森病和额颞叶痴呆分别相关的LRRK2和Trem2基因中的突变，或阻碍聚集物的清除，或妨碍功能性线粒体的转移。此外，与帕金森病相关的Rac1基因的突变也可能影响TNT的创建和性能。
这些发现暗示了已知基因突变可能为神经退行性疾病做出贡献的新途径。通过妨碍TNT支持神经保护的过程，这些基因变化限制了微胶质细胞有效支持神经元的能力。针对这些基因可能为增强TNT形成和通过这些纳米管激活货物转移提供机会，从而潜在地减缓特定神经退行性疾病的进展。
这项研究涉及多个关键贡献者的协作，包括来自德国神经退行性疾病中心的丹妮尔·巴诺博士、多纳托·迪·蒙特教授和艾克·拉茨教授，来自布达佩斯实验医学研究所的阿达姆·德内斯博士，来自巴黎弗朗索瓦·雅可生物研究所的罗纳德·梅尔基博士，以及来自明斯特大学的汉斯-克里斯蒂安·帕佩教授。由于他们的共同努力和所产生的数据，这些结果为更深入地理解大脑及相关疾病铺平了道路。
“这项研究不仅增强了我们对隧道纳米管间细胞通信的理解，”迈克尔·亨卡教授总结道。“它挑战了传统上认为微胶质细胞主要是神经炎症贡献者的观点，揭示了一种新的神经保护功能，并为针对与α-突触核蛋白和tau病理相关的神经退行性疾病的潜在治疗策略提供了见解。”
