5-羟色胺产生神经元在控制室管膜瘤生长中的作用

“脊髓膜瘤是儿童中第三常见的脑肿瘤类型，”贝勒医学院癌症神经科学中心的共同通讯作者、教授兼主任本杰明·德宁博士表示。“这些肿瘤往往很具侵袭性，抗化疗且缺乏特定于肿瘤的治疗手段，导致生存率低下。”

圣犹太儿童研究医院的共同通讯作者、助理会员斯蒂芬·迈克博士解释说：“在过去的三十年里，我们并没有对患者生存率产生显著影响。这一个关键原因在于我们对该疾病的理解有限。我们与德宁实验室的合作目标是彻底研究这些肿瘤的生物学，以便开发新的治疗方案。”

之前对其他脑肿瘤的研究表明，肿瘤附近的大脑活动可能会影响其生长。“我们目前的研究旨在了解大脑活动是否影响脊髓膜瘤的生长，特别是在一种由ZFTA-RELA蛋白驱动的特别具侵袭性的类型中，”德宁实验室的第一作者、研究生陈小棋指出。“我们与迈克实验室共同创建了一种动物模型，以探索这种罕见的小儿脑肿瘤，并在人体肿瘤样本中确认了我们的发现。”

研究人员在脊髓膜瘤的周围识别出异常的神经活动，并检视其对肿瘤生长的影响。他们发现，尽管某些过度活跃的神经回路促进了肿瘤生长，其他回路的过度活跃却意外地抑制了肿瘤生长，这一现象此前并未被记录。研究揭示了一条调节肿瘤发展的新路径，可能具有治疗意义。

“我们首先注意到，背侧缝核(dRN)的正常神经元将它们的投射定向向皮层，脊髓膜瘤在此发展。这些神经元释放血清素，这是一种促进神经细胞之间通信的化学物质，令人惊讶的是，这反而减缓了肿瘤生长，”陈说。

有趣的是，脊髓膜瘤细胞中含有一种血清素转运蛋白，可以将血清素吸入细胞。“我们惊讶地发现血清素进入脊髓膜瘤细胞并与组蛋白H3结合，这是一种与DNA密切相关的蛋白质，”陈指出。“这一过程被称为组蛋白血清素化——将血清素添加到组蛋白上——影响了肿瘤生长。增强这一过程导致肿瘤生长加速，而抑制它则减少了动物模型中的脊髓膜瘤生长。”

德宁解释说：“在脊髓膜瘤中发现组蛋白血清素化引起了我们的兴趣，因为我们团队之前的研究表明，将血清素添加到组蛋白中会影响细胞中哪些基因被激活。”

该团队发现脊髓膜瘤中的组蛋白血清素化增强了转录因子的表达，转录因子是调节其他基因表达的基因，”陈补充道。“我们特别研究了转录因子ETV5，其过度表达加快了肿瘤生长。但它是如何实现这一点的？”

进一步的实验证明，ETV5的表达导致染色质的三维结构发生变化——DNA与蛋白质形成染色体的组合。这些结构变化抑制了编码神经递质的基因的激活，而神经递质对神经活动至关重要。研究人员关注了一种名为神经肽Y (NPY)的神经递质，并发现肿瘤通常显示低水平的NPY。恢复肿瘤中的NPY减缓了肿瘤进展和相关的神经过度活跃，通过重塑神经元之间的突触连接来实现。

德宁表示：“我们知道脑肿瘤会释放增强突触过度活跃的因子。在这里，我们发现脊髓膜瘤也可以释放抑制兴奋性突触重塑的因子，抑制这一机制对肿瘤生长至关重要。”

迈克表示：“这项研究重塑了我们对脑肿瘤细胞如何生长和利用周围环境来启动肿瘤的看法。我也同样兴奋的是，这项工作开启了许多新的研究途径，可能导致新的疗法，而这些疗法对于应对这一具有挑战性的疾病是急需的。”

这项研究的其他贡献者包括贺佩豪、马尔科姆·麦克唐纳、迈克尔·R·威廉姆森、斯里尼迪·瓦拉达哈詹、布里特尼·洛齐、吴俊相、崔东柱、德博斯米塔·萨尔达尔、埃梅特·黄霍布斯、华·孙、西里·伊帕贡塔、安特里克斯·贾恩、甘尼什·拉奥、托马斯·E·米切尔、大卫·W·埃里森、杰弗里·L·诺贝尔斯以及凯尔西·C·伯特兰，他们均与贝勒医学院或圣犹太儿童研究医院有关。

这项研究得到了多方来源的资助，包括美国国立卫生研究院的资助（R35-NS132230、R01-NS124093、R01-CA284455、R01-CA223388、R01-NS116361、R01-CA280203和U01-CA281823）；国家癌症研究所癌症靶向发现和开发资助（U01-CA217842）；亚历克斯柠檬水摊“A”奖；圣犹太儿童研究医院的转录合作项目；ALSAC基金会；德克萨斯州癌症预防研究所(CPRIT)（RP210027、F31-CA243382、T32-5T32HL092332-19、1K99-DC019668和AHA-23POST1019413）。此外还得到了大卫和尤拉·温特曼基金会、阿德里安·海利斯·马尔文医学研究基金会、丹·L·邓肯综合癌症中心国立卫生研究院奖（P30 CA125123）、CPRIT核心设施奖（RP210227）以及来自国立卫生研究院尤尼斯·肯尼迪·施赖弗儿童健康与人类发展研究所的资助，资助编号为P50HD103555。