研究人员发现一种小分子，能够增强人类血液干细胞中胎儿血红蛋白的生产，从而减少小鼠中的镰状红细胞。这一进展显示出为镰状细胞病创造更有效治疗方案的潜力。
根据美国疾病控制与预防中心的数据，镰状细胞病是一种相对少见但最常见的遗传性血液疾病，影响着美国超过10万人，主要集中在黑人群体中。虽然羟基脲（hydroxyurea）这种药物可以缓解疼痛并减少住院次数，但其在成人中的有效性各不相同。波士顿医疗中心（BMC）的一组研究人员发现了一种创新的小分子，可能会减少红细胞的镰刀形变并缓解症状。他们的研究结果于2024年7月31日发表在《科学进展》（Science Advances）上，提出了一条有前景的更好治疗途径。
“我们发现了一种可能具有突破性意义的策略，能够为那些无法从标准治疗中受益的镰状细胞病患者带来希望，”该研究的资深作者以及BMC镰状细胞病优秀中心的研究员崔帅英（Shuaiying Cui）博士表示。
在镰状细胞病中，红细胞由于影响血红蛋白的基因突变而呈现“镰刀”或月牙形状。血红蛋白是负责将氧气从肺部运输到身体各个组织的蛋白质。这种突变导致血红蛋白分子聚集在一起，阻碍血流并给患者造成剧烈的疼痛。然而，胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin）通常在出生后减少，但它可以帮助减少镰状红细胞的数量。羟基脲通过提高胎儿血红蛋白水平起作用，但有时会导致毒性，并且并不是对每个人都有效。
研究小组测试了一种小分子的影响，该小分子靶向过氧化物酶体增殖物激活受体伽马共激活因子1-α（PGC-1 α），这是一种存在于脂肪组织中的蛋白质，促进红细胞的生长和存活，从而影响胎儿血红蛋白的产生和镰状细胞的出现。
研究结果显示，这种名为SR-18292的小分子能够在人的血液干细胞中促进胎儿血红蛋白的产生，并显著减少镰状细胞病小鼠中畸形红细胞的普遍性。这表明SR-18292可能独立改善病情。此外，当与羟基脲联合使用时，SR-18292进一步增加了胎儿血红蛋白的生成。“我们的研究表明，使用小分子结合羟基脲能够通过不同途径增强胎儿血红蛋白的产生。这可能为那些对单独使用羟基脲反应不充分的镰状细胞病患者提供一项重要的新治疗选项，”崔博士说，他同时也是波士顿大学Chobanian & Avedisian医学院的血液学和医学肿瘤学副教授。
为了研究SR-18292是否影响负责胎儿血红蛋白生成的基因，研究人员对接受该小分子处理的人血液干细胞进行了单细胞RNA测序。他们发现多种基因在处理后表达水平发生了变化，包括通常抑制胎儿血红蛋白产生的基因BCL11A的下调，而该基因也是对镰状细胞病的首个CRISPR基因编辑治疗的靶点。
最近获得FDA批准的镰状细胞病疗法在BMC可用，但由于这些治疗的复杂性，价格高昂且尚未能实现全球范围内的大规模使用。崔博士希望这项研究标志着创建能够使服务不足社区患者获得的疗法的初步步骤。
“这一成就标志着我们在BMC追求更有效的镰状细胞病治疗的重大进展。我们渴望开发一种药物，使全球目前无法获得现有基因疗法的患者也能受益，”崔博士表示。
