麻省理工学院的化学家们引入了一种创新的方法来合成复杂的分子，称为寡环色氨酸胺，这些分子最初来源于植物，可能作为未来的抗生素、止痛药或抗癌药物。
寡环色氨酸胺由几个称为环色氨酸胺的三环结构组成，这些结构通过碳-碳键相互连接。这些化合物在自然界中通常仅存在于有限的量中，导致实验室合成变得具有挑战性。麻省理工学院的研究人员设计了一种技术，能够顺序地将来源于色氨酸的元素加入到一个分子中，从而精确地组装环并控制各个部分及整个分子的空间排列。
“由于材料的稀缺，这些化合物中许多尚未被彻底研究。我对拥有一个可靠的这些化合物来源感到乐观，这将促进更全面的研究，”麻省理工学院化学教授、研究的高级作者穆罕默德·莫瓦萨基说。
这种方法不仅使科学家们能够再现植物来源的寡环色氨酸胺，还为创造可能具有改善药用特性或作为分子探针以更好地理解其作用机制的新变体铺平了道路。
2023年获得博士学位的托尼·斯科特是发表在《美国化学学会杂志》上的论文的主要作者。
融合环
寡环色氨酸胺属于生物碱类，它们是富含氮的有机化合物，主要由植物产生。从Psychotria植物属中分离出的寡环色氨酸胺至少有八种，其中大多数原产于热带森林。
自1950年代以来，研究人员已经探索了二聚环色氨酸胺的结构和合成，二聚体由两个环色氨酸胺单元组成。在过去的二十年中，理解和合成这些二聚体及其他更小相关化合物方面取得了显著进展。然而，直到现在，由六个或七个融合环组成的最大寡环色氨酸胺仍未合成。
合成这些分子的一大障碍在于形成连续来源于色氨酸的单元之间的碳原子间的键。寡环色氨酸胺有两种类型的联结，包括至少一个碳原子与四个其他碳原子相连，这使得可及性复杂化，并使控制立体化学（碳的周围原子的几何形状）变得相当具有挑战性。
多年来，莫瓦萨基的团队一直在研究在人口稠密的碳原子之间形成碳-碳键的技术。在2011年，他们开发了一种方法，将两个碳原子转变为碳自由基（带有一个未配对电子的原子），促进它们的结合。为了创建这些自由基并确保选择性配对，研究人员最初将氮原子附加到目标碳原子上以帮助其结合。
当特定波长的光照射到连接的片段的基材上时，它会触发氮气的释放，留下两个快速结合的反应性碳自由基。这种结合方法还使研究人员能够控制所产生分子的立体化学。
莫瓦萨基展示了这一称为偶氮烯导向组装的技术，通过合成包括共生素在内的各种生物碱，后者存在于真菌中，并由两个连接的环状分子组成。随后，莫瓦萨基和斯科特将重心转向最大的寡环色氨酸胺生物碱，运用这种方法将多个单体连接在一起。
他们制作的合成开始于一个环色氨酸胺衍生物，随后一步一步添加具有正确立体化学和位置的附加环色氨酸胺片段，利用先前建立的偶氮烯导向方法。
“我们对此感到兴奋，因为这单一方法使我们能够针对多种类型的化合物，”莫瓦萨基表示。“这种方法为探索自然产品家族中的各种成员提供了途径，因为通过再施加一个循环扩展该过程使我们能够追求新的自然产品。”
“一次杰出的壮举”
借助该方法，研究人员成功合成了含有六个或七个环色氨酸胺环的分子，这是以前无法匹敌的成就。
“全球的研究人员一直在寻求创造这些分子的方法，莫瓦萨基和斯科特是第一个成功的人，”耶鲁大学化学教授塞思·赫尔宗说道，他没有参与这项研究。他称赞这项工作是“有机合成中的一项卓越成就”。
考虑到研究人员已经成功合成了这些自然存在的寡环色氨酸胺，他们现在准备生产足够的数量以便深入探索其潜在的治疗效果。
此外，他们应该能够通过结合稍微改变的环色氨酸胺子单元来设计新化合物。莫瓦萨基表示：“我们计划继续使用这一精确的方法，添加这些环色氨酸胺单元，以构建尚未探索的复杂系统，包括可能具有增强特性的衍生物。”
这项研究得到了美国国家普通医学科学研究所的支持。
